脊柱轉移瘤患者中以個體化治療需求為指導的精確放射治療

王曾強

湖北省腫瘤醫(yī)院（湖北省腫瘤研究所）放療中心（武漢430070）

脊柱轉移瘤是臨床常見病，隨著椎體內惡性腫瘤的生長，可壓迫脊髓神經，導致疼痛、脊髓損傷。據統計［1］，大約有70%的惡性腫瘤患者會出現脊柱轉移。目前針對脊柱轉移瘤可采用放化療、手術治療等，放療是常用的手段。常規(guī)調強放療可增加脊髓附近的照射劑量，但是也可導致腫瘤接受劑量不足，影響療效，并且不良反應增加。精確放射治療是指利用射線精確施照和靶區(qū)精確勾畫相結合的一種放療技術，能夠保證照射劑量被充分、有效利用，并且還可減輕甚至避免正常組織損傷［2-3］。有研究發(fā)現［4］，在脊柱轉移瘤精確放射治療中應當注意根據患者的特點進行個體化的放射治療，才能更理想地提升有效性和安全性，而Tomita 評分［5］能夠有效預測脊柱轉移瘤患者的生存期，是影響其遠期生存率的重要因素［6］。鑒于此，本研究特選取94 例脊柱轉移瘤患者探討基于Tomita 評分的個體化精確放射治療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取醫(yī)院2014年2月至2018年2月收治的94 例脊柱轉移瘤患者作為對象，利用隨機數字表分為常規(guī)組和個體化組。常規(guī)組47 例患者，男30 例，女17 例，年齡40 ～80 歲，平均（64.5 ± 6.2）歲，原發(fā)病：肺癌8 例、腎癌5 例、結直腸癌8 例、肝癌11 例、食管癌7 例、甲狀腺癌5 例、其他3 例，轉移部位：頸椎7 例、胸椎9 例、腰椎/骶椎18 例、脊柱多發(fā)5 例、腦轉移5 例、其它3 例；個體化組47 例 患者，男32 例，女15 例，年 齡37 ～80 歲，平均（64.2±6.5）歲，原發(fā)病：肺癌9 例、腎癌6 例、結直腸癌7 例、肝癌10 例、食管癌6 例、甲狀腺癌6 例、其他3 例，轉移部位：頸椎6 例、胸椎8 例、腰椎/骶椎20 例、脊柱多發(fā)5 例，腦轉移5 例、其它3 例。組間臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

納入標準：均符合脊柱轉移瘤相關診斷標準［7］，均符合精確放射治療指征，均方便接受跟蹤隨訪，均對本次研究知情且自愿簽署同意書；

排除標準：預計生存期＜3 個月（即Tomita 評分9 ～10 分），原發(fā)性脊柱腫瘤者，意識不清者，存在骨質疏松及其他代謝性骨病者，伴有精神障礙者，骨水泥植入者，有既往脊柱手術史者，存在內科系統性疾病者，伴有感染性疾病者，存在免疫功能缺陷者。

1.2 方法常規(guī)組采用常規(guī)精確放療和對癥治療，（1）常規(guī)精確放療：采用美國Varian 23EX 型醫(yī)用直線加速器6MV-X 線照射治療，首先確定骨轉移疼痛劇烈的位置，然后對局部進行采用直線加速放療，每次劑量200 ～300 cGy，每周5 次，總劑量為3 000 ～4 000 cGy；需要注意在每次放療的同時給予帕米磷酸二鈉45 mg+生理鹽水500 mL 靜脈滴注，滴注時間＞4 h，每個放療療程均連續(xù)2 d靜脈滴注，共3 個療程；（2）對癥治療：對患者原發(fā)腫瘤、不良反應等進行實施對癥治療，包括免疫調節(jié)、抗腫瘤、不良反應防控等，治療過程中盡量不給予止痛劑，但是若出現難以耐受的劇痛，需要根據WHO 癌癥疼痛三階梯止痛原則進行鎮(zhèn)痛。

個體化組采用個體化精確放療和對癥治療：（1）個體化精確放療：a，采用Tomita 評分標準對脊柱轉移瘤進行評價，評分內容包括腫瘤來源、內臟情況、骨轉移情況等，總分為2 ～10 分，其中評分越高表示預期生存時間越短；b，精確放療：首先采用飛利浦Brilliance 16 排多層螺旋CT 掃描，做體表擺位標記，勾畫大體靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）及其外放程度，將腫瘤體積外擴8 mm 作為高危CTV，將CTV 外10 mm 擴為計劃靶區(qū)（PTV），根據Eclipse逆向治療系統制定放療計劃，并結合轉移部位和Tomita 評分設定放療劑量，采用美國Varian 23EX 型醫(yī)用直線加速器6MV-X 線照射治療，放療頻率與常規(guī)組完全相同，每個療程結束后再次進行Tomita 評分，調整放療計劃，共持續(xù)3 個療程，具體方案見表1。（2）對癥治療：與常規(guī)組完全相同。

1.3 觀察指標（1）對比不同時刻脊柱疼痛程度：以視覺模擬疼痛量表（VAS）對治療前、1 個療程后、2 個療程后、3 個療程后患者的疼痛程度在0 ～10 分進行量化［8］，越接近0 分認為疼痛程度越輕；越接近10 分認為疼痛程度越重，若患者使用止痛藥物，則需要在停止用藥的48 h 后評定。（2）對比治療前后脊髓損傷程度：以脊髓損傷程度評定標準（Frankel 分級）對治療前后患者的脊髓損傷情況進行評價［9］，共分為5 級，將損傷平面以下深淺感覺完全消失者記為A 級；將損傷平面以下深淺感覺完全消失，僅某些骶區(qū)存在感覺者記為B 級；將損傷平面以下僅有某些肌肉運動功能，但是無有用功能者記為C 級；將損傷平面以下肌肉功能不全，可扶拐行走者記為D 級；將深淺感覺、肌肉功能均良好，大小便功能正常，有病理反射者記為E 級。分別統計治療前后D 級和E 級的構成比。（3）對比近期療效：于治療后參照實體瘤療效評價標準［10］，將目標病灶完全消退且維持時間≥4 周者記為完全緩解（CR）；將目標病灶縮小≥50%且維持時間≥4 周，無新病灶出現者記為部分緩解（PR）；將目標病灶縮小＜50%或增大≤25%，無新病灶出現者記為穩(wěn)定（SD）；將目標病灶增大＞25%或有新病灶出現者記為進展（PR），以此對脊柱轉移瘤的近期療效進行評價。將CR 和PR 構成比總和記為臨床獲益率。（4）對比不良反應發(fā)生率：包括放射性肺炎、放射性食管炎、放射性腸炎、放射性腎損傷等。（5）隨訪12 個月，對比不同時刻生存率差異，分別統計2 組6、9、12 個月內的生存率。

表1 個體化精確放療方案Tab.1 Individualized precise radiotherapy scheme

1.4 統計學方法將SPSS 25.0 軟件用以進行統計學分析，重復測量計量資料（>）以方差分析，以LSD-t檢驗；兩樣本計量資料差異以t檢驗；計數資料采用檢驗，當1 ≤最小理論T值≤5，需進行校正；等級分布資料以非參數秩和檢驗；繪制Kaplan-Meier 曲線分析生存率。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同時刻VAS 評分對比VAS 評分時間、組間、交互作用對比差異均有統計學意義（P＜0.05），且治療后2 組VAS 評分均隨著時間的延長逐漸顯著降低（P＜0.05），治療后個體化組VAS 評分均低于常規(guī)組（P＜0.05），見表2。

2.2 治療前后Frankel 分級對比治療前后個體化組和常規(guī)組本組內Frankel 分級對比差異均有統計學意義（Z= 6.896、5.741，P＜0.05），且治療后2 組間Frankel 分級對比差異也有統計學意義（Z=5.201，P＜0.05），治療后D+E 級構成比均遠高于治療前（P＜0.05），且個體化組高于常規(guī)組（P＜0.05），見表3。

表2 不同時刻VAS 評分對比Tab.2 Comparison of VAS scores at different times x±s

2.3 近期療效對比2 組近期療效分布差異有統計學意義（P＜0.05），個體化組臨床獲益率高于常規(guī)組（P＜0.05），見表4。

2.4 不良反應發(fā)生率對比個體化組總不良反應發(fā)生率低于常規(guī)組（P＜0.05），見表5。

2.5 不同時刻生存率對比2 組6 個月內生存率相近（P＞0.05），個體化組9、12 個月內生存率均高于常規(guī)組（P＜0.05），見表6、圖1。

2.6 典型病例圖何某某，女，49 歲，肝癌腰椎轉移，見圖2-4；任某某，男，74 歲，肺癌胸椎轉移，見圖5-7；唐某某，男，52 歲，甲狀腺癌胸椎轉移，見圖8；王某，男，68 歲，食管癌頸椎轉移，見圖9-10。

3 討論

椎體是惡性腫瘤遠處轉移的好發(fā)部位，可增加病理性骨折、癱瘓等疾病的發(fā)生風險，醫(yī)療技術的發(fā)展和惡性腫瘤診療水平的提升使得惡性腫瘤患者的生存時間不斷延長，間接增加了遠處轉移的發(fā)生人數，尤其是脊柱轉移［11-12］。因此探討脊柱轉移瘤患者有效的治療方案意義重大。精確放療又稱為三維適形調強放療，是指將計算機網絡技術、放療醫(yī)學、物理學、病理生理等相結合對腫瘤進行治療的過程，由計算機控制完成，能夠增加腫瘤局部的放射劑量，減輕對正常組織造成的損傷，相較于常規(guī)放療具有明顯的優(yōu)勢［13］。隨著醫(yī)學的不斷進步和發(fā)展，放射治療也逐漸趨于個體化，故此本研究重點探討脊柱轉移瘤患者個體化精確放療的操作方案和實踐效果。

表3 治療前后Frankel 分級對比Tab.3 Comparison of Frankel grades before and after treatment 例（%）

表4 近期療效對比Tab.4 Comparison of recent effects 例（%）

表5 不良反應發(fā)生率對比Tab.5 Comparison of adverse reactions 例（%）

表6 不同時刻生存率對比Tab.6 Comparison of survival rates at different times例（%）

圖1 Kaplan-Meier 生存分析Fig.1 Kaplan Meier survival analysis

本次研究中發(fā)現，個體化組治療后不同時刻VAS 評分均明顯低于治療前和常規(guī)組治療后，且個體化組治療后Frankel 分級均明顯優(yōu)于治療前和常規(guī)組治療后，D+E 級構成比明顯高于本組治療前和常規(guī)組治療后，提示個體化精確放療在脊柱轉移瘤患者中應用有助于減輕疼痛程度和脊髓損傷。常規(guī)精確放療在脊柱轉移瘤患者中應用有一定的抗腫瘤效果，對放射線利用率相較于常規(guī)放療有一定的提升，但是不符合患者個體化的治療需求。Tomita 評分是以腫瘤來源、內臟情況、骨轉移情況等為根據的生存時間預測評價標準，能夠綜合評估脊柱轉移瘤患者的病情程度和生存預后，并且是遠期病死率的重要影響因素［14-15］。另有研究顯示［16］，不同椎體脊柱轉移瘤患者由于解剖結構、生理功能、病理改變等原因可導致不同程度的疼痛和脊髓損傷，因此本研究在對脊柱轉移瘤患者精確放療方案的探討中針對不同轉移部位和Tomita 評分制定個體化的療法，從而保證了疼痛和脊髓損傷的控制效果。

本次研究還顯示，個體化組近期療效明顯優(yōu)于常規(guī)組，且臨床獲益率高于常規(guī)組，可知基于Tomita 評分的個體化治療需求指導的精確放療在脊柱轉移瘤患者中應用效果顯著，明顯優(yōu)于常規(guī)精確放療及對癥治療；個體化組總不良反應發(fā)生率明顯低于常規(guī)組，證實該方案安全性較高。研究發(fā)現［17-18］，不同的脊柱轉移瘤病變部位經過放射線照射后劑量利用率、耐受力均存在明顯的差異，故而制定個體化精確放療計劃時需要考慮此項因素。頸椎耐受力較差，難以承受高劑量放療，并且放療期間放射性食管炎等并發(fā)癥的發(fā)生風險較高，因此在此類患者治療中選擇30～40 Gy 照射劑量，并根據Tomita 評分結果明確具體劑量，確定是否需要配合給予臨終關懷；胸椎對放射線的耐受力稍高，然而放射性肺炎和放射性食管炎的發(fā)生率較高，需要給予35～45 Gy 的劑量進行放療，并根據Tomita 評分結果明確具體劑量和臨終關懷的需求；腰椎/骶椎對放射線的耐受力較高，且日常生活中腰椎/骶椎的應用較多，功能強大，需要重點緩解此部位的疼痛和脊髓損傷，并根據Tomita評分和臨終關懷的需求制定具體的方案，以改善療效；脊柱多發(fā)患者聯合應用上述方案能夠保證每個部位的轉移瘤均得到有效控制，從而獲得理想的效果。在上述方案實施過程中除了關注抗腫瘤效果，還加強對放射性損傷的防控力度，因此此方案的安全性較高。由此可知，基于Tomita 評分的個體化需求指導的精確放療在脊柱轉移瘤患者中作用顯著，療效理想，安全可靠。

此外，本研究中顯示個體化組6 個月內的生存率與常規(guī)組相近，但是前者9 個月內和12 個月內的生存率明顯高于后者，提示基于Tomita 評分的個體化需求指導的精確放療在脊柱轉移瘤患者中應用能夠提升其遠期生存率。Tomita 評分對脊柱轉移瘤患者遠期生存率的預測信度和效度均較高［19-20］，而根據轉移部位和Tomita 評分制定的個體化精確放療方案具有較強的針對性，能夠做到有據可循，有理可依，符合每一位患者的治療需求，確保不同部位、不同預期生存時間患者的腫瘤發(fā)展情況均能夠得到理想控制，因而能夠提高遠期生存率。

綜上，建議在脊柱轉移瘤患者中實施基于Tomita 評分的個體化治療需求指導的精確放療方案，能夠有效減輕疼痛程度，控制脊髓損傷，近期療效理想，安全可靠，不失為一種理想的放療方案。