替格瑞洛對比氯吡格雷治療東亞ACS患者有效性和安全性的Meta分析

劉滴 吳輝 楊俊 楊簡 丁家望 范致星 楊超君

中圖分類號 R543.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）10-1260-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.19

摘 要 目的：系統(tǒng)性評價替格瑞洛對比氯吡格雷治療東亞急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等，收集替格瑞洛（試驗組）對比氯吡格雷（對照組）治療東亞ACS患者的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取數(shù)據(jù)后采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入5項RCT，共計4 511例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者主要心血管不良事件發(fā)生率[OR=0.85，95%CI（0.68，1.04），P=0.12]、心血管原因死亡率[OR=0.76，95%CI（0.57，1.03），P=0.08]、腦卒中發(fā)生率[OR=0.77，95%CI（0.48，1.24），P=0.28]比較，差異均無統(tǒng)計學意義;試驗組患者主要出血事件發(fā)生率[OR=1.54，95%CI（1.19，1.99），P=0.001]、次要出血事件發(fā)生率[OR=1.80，95%CI（1.40，2.32），P<0.000 01]均顯著高于對照組。結(jié)論：替格瑞洛在降低東亞ACS患者的主要心血管不良事件、心血管原因死亡以及腦卒中的發(fā)生風險等方面的作用與氯吡格雷相當，但該藥會增加患者主要出血、次要出血事件的發(fā)生風險。

關(guān)鍵詞 急性冠狀動脈綜合征;東亞地區(qū);替格瑞洛;氯吡格雷;Meta分析;療效;安全性

Efficacy and Safety of Ticagrelor Versus Clopidogrel in the Treatment of ACS Patients in East Asia：A Meta-analysis

LIU Di1，WU Hui1，YANG Jun1，YANG Jian1，DING Jiawang1，F(xiàn)AN Zhixing2，YANG Chaojun2（1. Dept. of Cardiology， the First Clinical Medical College of Three Gorges University/Institute of Cardiovascular Diseases， Hubei Yichang 443003， China; 2. Institute of Evidence-based and Translational Medicine， Three Gorges University， Hubei Yichang 443003， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness and safety of ticagrelor versus clopidogrel in the treatment of acute coronary syndrome （ACS） patients in East Asia， and to provide evidence-based references for clinical drug use. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， Wanfang database， etc.， randomized controlled trials （RCTs） about ticagrelor （trial group） versus clopidogrel （control group） in the treatment of ACS patients in east Asia were collected. After literature screening and data extraction， the quality of included literatures was evaluated by using biasrisk evaluation tool recommended by Cochrane system evaluation manual 5.1.0， and Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 5 RCTs were included， with a total of 4 511 cases. Meta-analysis showed that the incidence of major adverse cardiovascular events [OR=0.85， 95%CI（0.68， 1.04）， P=0.12]， the incidence of death from cardiovascular causes [OR=0.76， 95%CI（0.57， 1.03）， P=0.08] and the incidence of stroke [OR=0.77， 95%CI（0.48， 1.24）， P=0.28]， without statistical significance. The incidence of major bleeding events [OR=1.54， 95%CI（1.19， 1.99）， P=0.001] and minor bleeding events [OR=1.80， 95%CI（1.40， 2.32）， P<0.000 01] in trial group were significantly higher than control group. CONCLUSIONS： Ticagrelor is comparable to clopidogrel in reduce the major adverse cardiovascular events， death from cardiovascular causes and stroke in ACS patients in East Asian， but it can increase the risk of major and minor bleeding events.

KEYWORDS? ?Acute coronary syndrome; East Asia; Ticagrelor; Clopidogrel; Meta-analysis; Efficacy; Safety

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是世界范圍內(nèi)心血管病患者致死、致殘的主要原因，其中亞洲以及太平洋地區(qū)ACS患者的院內(nèi)病死率可高達5%[1]。雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是預防ACS患者發(fā)生血栓栓塞及心血管不良事件的基礎(chǔ)手段，尤其適用于經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）術(shù)后ACS患者，持續(xù)12個月的DAPT可使該類患者的心腦血管原因死亡率下降15%[2]。

P2Y12受體抑制劑聯(lián)合阿司匹林進行DAPT可抑制血小板聚集和血栓形成，有效預防支架內(nèi)血栓形成以及心肌再梗死、腦卒中等心血管不良事件的發(fā)生[3]。氯吡格雷為常用的P2Y12受體抑制劑，可顯著降低患者主要心血管不良事件的發(fā)生率[4]。該藥是無活性的前體藥物，依賴于肝臟細胞色素P450酶系代謝，生成活性產(chǎn)物，從而不可逆地阻斷血小板上的二磷酸腺苷受體P2Y12，由于其活化依賴于酶代謝且發(fā)揮作用的過程不可逆，因此具有起效較慢且藥物半衰期較長的缺點[5]。替格瑞洛是強效的新型P2Y12受體抑制劑，無需活化即可快速、直接、可逆地阻斷血小板二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，對急診PCI術(shù)后患者具有重要意義[6]。血小板抑制和患者結(jié)果（PLATO）研究證實，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可顯著減少ACS患者的全因死亡、心血管原因死亡以及心肌梗死等不良事件的發(fā)生，且不增加主要出血事件發(fā)生的總體風險，但該研究中納入亞洲東部（以下簡稱“東亞”）地區(qū)的患者極少，因此該結(jié)果是否適用于東亞人群仍需要進一步驗證[7]。目前，替格瑞洛已被歐美相關(guān)臨床指南推薦作為ACS患者的首選抗血小板藥物[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，與歐美人群相比，東亞ACS患者的血栓形成風險相對較低，但出血風險較高，因此具有強效抗血小板作用和較高出血發(fā)生風險的替格瑞洛是否適合于東亞ACS患者仍存在爭議[9]。一項基于東亞人群的多中心、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛不僅不能降低患者心血管原因死亡率及心肌梗死發(fā)生率，而且還增加了其主要出血和次要出血的發(fā)生風險，但該研究納入的樣本量不足[10]。基于此，本研究采用Meta分析的方法對替格瑞洛對比氯吡格雷治療東亞ACS患者的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 所有接受替格瑞洛或氯吡格雷進行DAPT的東亞ACS患者;患者性別、年齡不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予替格瑞洛+阿司匹林;對照組患者給予氯吡格雷+阿司匹林。用藥劑量、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標 ①主要心血管不良事件發(fā)生率;②心血管原因死亡率，包括心血管死亡、腦血管死亡及無其他已知死亡原因的死亡;③腦卒中發(fā)生率：指缺血或出血性事件引起的神經(jīng)功能喪失，并有殘留癥狀至少持續(xù)24 h或?qū)е滤劳?④主要出血事件發(fā)生率，包括致命性出血、顱內(nèi)出血、心包內(nèi)出血伴心臟壓塞、低血容量性休克或因出血引起的嚴重低血壓、需要加壓或手術(shù)、血紅蛋白水平下降>5.0 g/L或靜脈輸血紅細胞≥400 mL;⑤次要出血事件發(fā)生率：指除主要出血事件以外，需要治療的出血事件（所有終點事件均依據(jù)PLATO定義[7]）。

1.1.5 排除標準 ①綜述、動物實驗及回顧性研究;②非公開發(fā)表文獻的原始數(shù)據(jù);③試驗設(shè)計不合理的文獻;④重復發(fā)表的文獻;⑤無數(shù)據(jù)或無可用數(shù)據(jù)的文獻;⑥會議論文及個案報道。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“替格瑞洛”“氯吡格雷”“急性冠狀動脈綜合征”“急性心肌梗死”“不穩(wěn)定型心絞痛”“亞洲東部”;英文檢索詞為“Ticagrelor”“Clopidogrel”“Acute coronary syndrome”“Acute Myocardial infarction” “Unstable angina ”“East Asia”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年9月1日。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名評價員獨立按納入與排除標準進行篩選，如遇分歧則通過討論或由第3名評價員參與評價。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、年齡、性別、干預措施、隨訪時間及結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具進行質(zhì)量評價，包括：①隨機序列產(chǎn)生（分組過程中是否有隨機成分）;②分配隱藏（受試者和研究者是否能預測分配結(jié)果）;③盲法（受試者、研究者是否設(shè)盲）;④結(jié)局的盲法（是否對結(jié)果進行盲法評價）;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整（是否缺失關(guān)鍵數(shù)據(jù)）;⑥研究結(jié)果的選擇性報告（是否報道研究方案中預先申明的結(jié)局）;⑦其他偏倚（是否有特定的研究設(shè)計相關(guān)的潛在偏倚）;根據(jù)以上指標對納入文獻的方法部分進行評價，分為“高風險偏倚”、“低風險偏倚”和“不清楚”[11]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料以比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。采用Q檢驗和I 2檢驗對納入文獻進行異質(zhì)性分析。若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P>0.10，I 2<50%），采用固定效應模型進行分析;反之則采用隨機效應模型進行分析。采用敏感性分析評價結(jié)果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻429篇，經(jīng)剔除重復發(fā)表的文獻，閱讀文題、摘要，進一步閱讀全文后，最終納入5篇文獻[10，12-15]，共計患者4 511例，其中試驗組2 101例，對照組2 410例。文獻篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果

5項研究[10，12-15]均為RCT;3項研究[10，14-15]采用系統(tǒng)隨機抽樣方法;1項研究[13]未提及分配隱藏，1項研究[12]未明確雙盲信息，1項研究[12]未提及結(jié)局的盲法，所有研究的結(jié)局數(shù)據(jù)均完整，均未選擇性報道研究結(jié)果，3項研究[13-15]不清楚是否有其他偏倚，結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 主要心血管不良事件發(fā)生率 5項研究[10，12-15]均報道了主要心血管不良事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.45，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者主要心血管不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.85，95%CI（0.68，1.04），P=0.12]。

2.3.2 心血管原因死亡率 5項研究[10，12-15]均報道了心血管原因死亡率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.34，? I 2=12%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者心血管原因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.76，95%CI（0.57，1.03），P=0.08]。

2.3.3 腦卒中發(fā)生率 5項研究[10，12-15]均報道了腦卒中發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.33，I 2=13%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者腦卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.77，95%CI（0.48，1.24），P=0.28]。

2.3.4 主要出血事件發(fā)生率 5項研究[10，12-15]均報道了主要出血事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.16，I 2=45%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者主要出血事件發(fā)生率顯著高于對照組[OR=1.54，95%CI（1.19，1.99），P=0.001]。

2.3.5 次要出血事件發(fā)生率 4項研究[10，12，14-15]報道了次要出血事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.74，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者次要出血事件發(fā)生率顯著高于對照組[OR=1.80，95%CI（1.40，2.32），P<0.000 01]。

Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of minor bleeding events in 2 groups

2.4 敏感性分析

以主要心血管不良事件發(fā)生率為指標，通過逐一剔除文獻來進行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當剔除Park KH等[14]的研究后，各組間異質(zhì)性改變最為顯著，但仍提示異質(zhì)性較小（P=0.30，I 2=19%）。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者主要心血管不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.84，95%CI（0.66，1.07），P=0.16]。這提示本研究結(jié)果的敏感性較低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以主要心血管不良事件發(fā)生率、主要出血事件發(fā)生率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖9、圖10。結(jié)果顯示，各研究散點均位于倒漏斗圖中上方，且較均勻分布于中線兩側(cè)，圖形基本對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

ACS是臨床常見的危急重癥，規(guī)范ACS管理是改善患者預后、降低病死率的關(guān)鍵，無論患者接受的是藥物溶栓還是PCI術(shù)治療，DAPT均是ACS管理的基石[16]。P2Y12受體抑制劑是DAPT抑制血小板活化與聚集的關(guān)鍵藥物，其代表藥物氯吡格雷為無活性的前體藥物，需要經(jīng)肝臟細胞色素P450酶代謝活化后才能抑制血小板P2Y12受體，因此在口服氯吡格雷2～5 h后才能達到藥物濃度峰值;而替格瑞洛是直接作用且作用可逆的P2Y12受體抑制劑，其藥物濃度可在口服2 h后達到峰值，發(fā)揮作用快速，更適合急性發(fā)作的ACS患者，以及時地抑制血栓形成[17]。與氯吡格雷相比，替格瑞洛在口服負荷劑量6周后的血小板抑制率顯著增高，證明其較氯吡格雷有更強的血小板抑制作用[18]。盡管替格瑞洛比氯吡格雷起效更快且作用更強，但該藥的出血以及呼吸困難等不良反應的發(fā)生風險也顯著增加，故在臨床實踐中，雖然替格瑞洛已逐漸替代氯吡格雷成為DAPT的一線用藥，但關(guān)于替格瑞洛的安全性和有效性仍存在爭議[19]。

心血管不良事件是導致ACS患者致殘或死亡的主要因素[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者的血小板高反應性與心血管不良事件發(fā)生密切相關(guān)，尤其是PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成[21]。有研究證實，約有30%的歐美人群攜帶功能缺失型CYP2C19基因，而約有65%的東亞人群攜帶有功能缺失型CYP2C19基因，這可能是東亞人群具有比歐美人群更高的血小板反應性的主要原因[22]。但也有研究指出，東亞人群比歐美人群更少發(fā)生血栓所致的缺血事件以及PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成，上述現(xiàn)象被稱為“亞洲悖論”[9]。此外，出血事件也是導致患者中斷抗血小板治療及非心血管原因死亡的主要原因[23]。即使血小板反應性水平一致，與歐美患者相比，東亞ACS患者總是發(fā)生更多的出血事件，提示血小板反應性與出血風險的關(guān)系可能因種族的不同而有所差異[24]。替格瑞洛的藥效學試驗證明，替格瑞洛比氯吡格雷具有更高的血小板抑制率[18]。但較低的血小板抑制率能否為東亞ACS患者帶來更大的心血管獲益，還需要進一步權(quán)衡[16]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者主要心血管不良事件發(fā)生率、心血管原因死亡率、腦卒中發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，但試驗組患者主要出血事件發(fā)生率、次要出血事件發(fā)生率均顯著高于對照組。這提示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛并不能為ACS患者帶來更多的心血管獲益，反而增加了出血風險。

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（收稿日期：2019-10-08 修回日期：2020-03-27）

（編輯：陳 宏）