淺析影響片劑溶出度的主要因素

摘? 要：溶出度對片劑質量控制具有突出作用，其影響因素主要有輔料、生產工序、測定條件，針對以上影響因素提出合理化建議。

關鍵詞：片劑;溶出度;影響因素

中圖分類號：TQ460.7? 文獻標識碼：A? 文章編號：1671-2064（2020）03-0000-00

溶出度是片劑質量控制的重要依據，主要考察藥物從片劑中溶出的快慢程度。片劑的藥效顯著程度與藥物溶出度密不可分，片劑在口服給藥后經胃腸消化吸收后進入血液，達到一定血藥濃度才能產生作用。藥物從片劑中釋放出并溶于血液的過程即為溶出，在片劑的檢驗檢測中大多考察溶出度這一指標。

由于溶出度對片劑質量控制的突出作用，《藥典》中涉及溶出度的檢驗品種從最初85年版的7個，逐步增加到44個、127個、183個……到《中國藥典》2020年版涉及的更多。在近十年的檢驗檢測工作和對溶出度的學習和摸索中發(fā)現，影響片劑溶出度的因素大多為輔料、生產工序、測定條件。本文針對實驗中各批次苯磺酸氨氯地平分散片溶出的差異情況，對影響其溶出度因素進行可行性分析。

1 輔料的影響

輔料大多性質穩(wěn)定，在測定主藥含量時不產生影響，對藥物的溶出度測定無干擾。而在多年的實驗中發(fā)現，片劑質控指標影響最多的卻是輔料，比如作為填充劑的微晶纖維素、作為崩解劑的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、作為潤滑劑的微粉硅膠、作為粘合劑的羥丙甲基纖維素等，不僅影響藥物溶出度測定，更妨礙了藥效的發(fā)揮，因此建議廠家在選擇輔料時要仔細斟酌比例用量[1]。

1.1微晶纖維素

微晶纖維素（商品名Avicel）一般作為填充劑或稀釋劑，吸水后具有很強的膨脹性，對藥用成分容納性大，水分能快速進入使片劑內部和外部都迅速崩解，當微晶纖維素占1/5時，片劑崩解效果最佳。通常根據微晶纖維素的粒徑大小區(qū)分不同規(guī)格產品，國內對于微晶纖維素利用非常廣泛，但產品本身的品種和質量良莠不齊，有待進一步提升。

1.2交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（Croscarmellose sodium，CCNa）一般作為崩解劑，它的化學機構中有2/3的羧基成鈉鹽，是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚，化合物本身不溶于水，但能吸收大量的水而膨脹，崩解性能好。關于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量，理論上用量越大效果越好，但實際由于水的快速滲透作用，崩解時間會相應延長，當其含量超過8%時，不能達到理想崩解效果。

1.3微粉硅膠

微粉硅膠（Aerosil）即二氧化硅，是一種無臭無味的白色無水粉末，一般作為潤滑劑或助流劑、抗粘劑，具有很強的吸水、吸油性能。它是一種質輕體積大的觸變膠，表面積通常為320m2/g左右。微分硅膠帶負電荷，能與對帶正電荷的藥物作用，通過在表面形成負電膜增強流動性;作為難溶性物質又具備強親水性，可以借助毛細管作用輔助崩解。微粉硅膠助流劑在作助流劑時可直接壓片，性能優(yōu)良。常用量為0.1%～0.3%。

1.4磷酸氫鈣

磷酸氫鈣一般作為填充劑或稀釋劑，微溶于水且性質穩(wěn)定，對藥物不吸附，能與其他藥物配伍使用，制片外觀整潔光滑，溶出性能好。

1.5羥丙甲基纖維素

羥丙基甲基纖維素（HPMC）一般作為潤濕劑或粘合劑，在疏水性藥物粒子的表面用親水性輔料包上一層親水性的“膜”，可降低藥物的接觸角，使藥物易于潤濕，故能有效地改變片劑的二次崩解，從而顯著提高溶出度。

2 生產工序的影響

檢驗過程中發(fā)現生產工序對藥物溶出度會產生影響，由于粒度能加快有效藥物成分的溶出速度和程度，建議在粉碎及過篩工序中盡可能選擇小數目過篩;由于顆粒度直接決定藥物的溶出度測定，建議在制粒和整粒工序中控制粘合劑使用量或者縮短制軟材的時間[2];由于壓片壓力過大會影響藥物釋放，建議在壓片工序中控制壓片機主壓力。

2.1粉碎及過篩

片劑原輔料的粒度，在經過處理后達到一定要求，使主藥含量更加均勻，加快有效藥物成分的溶出速度和程度。藥物重量相等的情況下，粒度越小，表面積越大，溶解越快，藥效發(fā)揮越顯著，小粒度粉末的絕對生物利用度比大粒度粉末高20%。因此，建議在選擇工序上盡可能選擇小數目過篩。

2.2制粒和整粒

藥物質量與顆粒度密切相關，顆粒度決定藥物的溶出速度和程度。藥物顆粒度與藥物本身顆粒的大小、硬度、粘合劑使用量、制軟材時間相關。另外，濕法混合制粒比搖擺式制粒機制粒更有明顯優(yōu)勢，可以一次完成混合、制軟材、分粒等程序，粒度大小均勻、形狀相似、外表有光澤，溶出性能一致。

2.3壓片

成片的好壞取決于壓片、片重和力度的調節(jié)，合適的壓力會影響骨架片密度，通過比表面積和孔道率變化改變藥物釋放程度和釋放速度。通常而言，加大壓力會因減小表面積和孔道率而相應延長水進入片劑的時間，使崩解時間變長。但是加大壓力存在臨界值，超過臨界值后比表面積不再隨著壓力加大而減小，因此，壓片要選擇適當的壓力達到最好的崩解效果。

3 實驗條件的影響

（1）確定合適溶出條件。不同藥物在不同溶劑中的溶出情況不同，選擇合適的溶出條件能反映出藥物的溶出情況，從而判斷片劑的質量[3]。

第一，若溶出介質為酸溶液（鹽酸、硫酸等），脫氣、配制溶液、加入有機溶劑先后順序均會影響到酸度值，要嚴格按照順序進行操作，將水脫氣冷卻至36℃～38℃后，配置溶液，最后加入有機溶劑。有機溶劑加入量較大時，選擇溶出儀要側重密閉性，減少預熱等操作環(huán)節(jié)，避免有機溶劑過度揮發(fā)影響實驗結果。第二，若溶出介質為緩沖溶液，pH值調節(jié)應嚴格參照規(guī)定規(guī)定數值，誤差控制在±0.05范圍內。其中，不同廠家生產的乙醇或異丙醇等有機溶劑對pH值測定無明顯影響;不同來源的純化水對pH值測定影響明顯，會導致樣品溶出測定結果偏差;不同品牌的十二烷基硫酸鈉（SDS）、吐溫80、三（羥甲基）氨基甲烷等表面活性劑對pH值測定有一定影響，有時會影響結果的判定，不同廠家的表面活性劑使用也是非諾貝特緩釋片、非洛地平緩釋片溶出度測定中差異的主要來源。

（2）合理設置取樣時間。尤其在涉及藥物與對照品的溶出度計算中，溶出時間過長會消除樣品間的溶出差異性，增強結果的相似度，難以準確反映該藥物制劑的溶出評價。

要嚴格按照《中國藥典》或操作規(guī)程所規(guī)定的時間取樣，保證60S內完成6個溶出杯的取樣工作，且每個樣品30S內完成從取樣到濾過的全部流程。實際操作中，若取樣量大不能保證順利完成既定流程，建議使用溶出儀時6個溶出杯樣品有間隔地（通常30S～60S）放入介質中，以便取樣時間嚴格符合規(guī)范標準。對于緩釋控釋制劑釋放度實驗中有多次取樣要求的樣品，要及時補充溶出介質，確保多次取出溶出介質的體積和小于總體積的1%，必要時需要計算加以校正。

（3）溶出液的過濾與濾膜的吸附。取樣過濾中要盡量減少不必要的損失。濾膜在過濾過程中存在吸附飽和，當用同一濾膜過濾一組樣品時，容易導致第一個溶出數據測量值偏低。吸附飽和程度高低取決于濾膜的品牌、藥物的理化性質，及微粉化處理與否。對于吸附飽和度高的濾膜，可以采用適當方式減少吸附，比如純化水煮沸1小時、增加初濾液體積、高速離心等。

（4）溶出液的穩(wěn)定性。實驗中要充分考慮到主藥在溶出介質中的穩(wěn)定性，諸如尼莫地平、硝苯地平等光穩(wěn)定性差的制劑，或硝酸甘油等光穩(wěn)定性差的制劑，應在取樣后立即測定。

（5）使用校正片檢查儀器穩(wěn)定性。溶出度儀校正片在評價溶出度儀性能和實驗操作規(guī)范上有較大作用，而且能判斷溶出度結果偏差來源。溶出儀在保證轉速、軸距等各項指標符合溶出度測定標準外，還應定期對性能進行校正，我國目前使用的是水楊酸校正片。值得注意的是，當出現實驗異常或結果爭議時，為保證實驗結果的準確真實，必須用校正片進行校正后再測定，因為校正片能確定儀器的性能、考察實驗者實驗規(guī)范與否，對確定結果誤差來源起到極大地輔助作用。建議在進行溶出儀的校正工作后，對溶出杯杯體和杯蓋編號配對，確保實驗過程中配對使用，以減少實驗誤差。

（6）溶出方法選擇。現行溶出度測定法包括轉籃法、槳法、小杯法、槳碟法、轉筒法。實驗中發(fā)現，當轉速一定時，由于片劑與籃網存在摩擦，導致前期溶出轉籃法比槳法快;片劑崩解后，由于槳法的攪拌力大，促進顆粒與溶出介質的接觸，導致后期溶出槳法比轉籃法快。故應結合樣品具體情況選擇適合的溶出度測定方法，真實的反映片劑的溶出性能。

綜上所述，片劑溶出度的影響因素是多方面、深層次的，要結合藥物的特性探討分析，優(yōu)化生產工藝，標準檢驗操作，從而使溶出結果更可靠。

參考文獻

[1]王莉.瑞格列奈片的處方工藝及溶出度研究[J].北方藥學，2016，13（7）：125-126.

[2]閆麗，商萍.片劑溶出度影響因素分析[J].黑龍江醫(yī)藥，2006（5）：379-380.

[3]李凱，樊鑫.不同溶出介質對尼莫地平片劑溶出度的影響[J].寧夏醫(yī)科大學學報，2014，36（3）：351-353+358.

收稿日期：2020-01-06

作者簡介：孫瑩（1987—），女，遼寧阜新人，本科，主管藥師，研究方向：藥物檢驗、制劑控制。