老年普通型新型冠狀病毒肺炎治療中短期小劑量糖皮質激素應用觀察

薛平，柳湘潔，雷超，王簡，涂艷，譚倩

華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院，武漢430014

自2019年12月中國武漢爆發一種由新型冠狀病毒(2019-nCoV)引起的病毒性肺炎以來[1]，該疫情迅速蔓延至中國其他地區，乃至全球。截至2020年3月5日中國有80 565例新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)確診患者,死亡3 015例，全球確診95 324例(https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200305-sitrep-45-COVID-19-19.pdf sfvrsn=ed2ba78b_4)。2019-nCoV主要通過呼吸道飛沫和密切接觸傳播，同時還存在氣溶膠傳播可能，且對人群普遍易感，具有很強的傳染性，目前COVID-19已經被列入國家乙類傳染病，按甲類傳染病管理。國家衛生健康委辦公廳.關于印發新型冠狀病毒肺炎防控方案(第六版)診療指南(http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3578/202003/d9819382f6fd45839ddf00ec792bd428.shtml)推薦的治療方案主要是對癥支持、綜合干預為主，但其中激素治療只針對重癥和危重癥患者。根據已有的文獻[2]報道顯示，重型(14. 3%)和危重型(30. 0%)患者的病死率明顯高于輕型和普通型(2.4%)，尤其是老年患者由于基礎疾病較多，免疫力低下，有著更高的感染率和病死率[3]。對于COVID-19目前尚無特效藥物，也無明確的規范化治療方案，所以有效控制早期患者向重癥發展是控制病死率的關鍵。

2019-nCoV通過與血管緊張素轉換酶-2(ACE2)結合進入細胞后誘導機體免疫細胞過度活化，出現過度氧化應激反應并產生細胞因子風暴，最終可導致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、膿毒癥休克及多器官衰竭，嚴重可導致患者死亡[4]。糖皮質激素可通過降低促炎因子、趨化因子、黏附分子、細胞內炎癥受體的轉錄以及抑制多種促炎酶類的表達而發揮強大的抗炎作用，從而促進肺組織炎性滲出的吸收、改善肺水腫等[5]。因此在老年COVID-19患者的治療中我們嘗試短時間小劑量應用糖皮質激素，發現患者肺部癥狀得到明顯改善，有效控制疾病向重癥方向的發展。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2020年2月14日～3月5日華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院收治的老年普通型COVID-19患者120例,均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案第六版》中的診斷標準：有旅行、居住、接觸、聚集等流行病學史中的任何1條；臨床表現為發熱和(或)呼吸道癥狀、具有COVID-19影像學特征、發病早期白細胞總數正常或降低、淋巴細胞計數減少中的任意2條；無明確流行病學史，符合臨床表現中的3條并且滿足以下條件之一即為確診患者：實時熒光RT-PCR檢測2019-nCoV核酸陽性；病毒基因測序，與已知的2019-nCoV高度同源；臨床分型中普通型診斷標準為具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎改變。納入標準：①符合上述普通型病例診斷標準的患者；②年齡在60～89周歲的老年人。排除標準：①既往有風濕免疫系統相關疾病；②入選前2個月內使用過激素及相關制品；③嚴重心腦血管疾病；④激素治療24 h內死亡的患者。終點事件：①患者滿足出院標準：體溫恢復正常3 d以上；呼吸道癥狀明顯好轉；肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善；連續兩次痰、鼻咽拭子等呼吸道標本核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔24 h)。②宣告臨床死亡的患者。將患者根據是否采用激素治療分為實驗組和對照組，各60例。實驗組60例患者中，男36例、女24例，年齡(74.20±10.80)歲，入院體溫(37.95±0.86)℃，收縮壓(129.09±15.8)mmHg、舒張壓(75.0±7.22)mmHg，心率(80.18±8.98)次/min，呼吸頻率(20.18±0.98)次/min，慢性病史37例，發熱、咳嗽、乏力癥狀分別為49、48、36例。對照組60例患者中，男33例、女27例，年齡(72.45±9.68)歲，入院體溫(38.34±0.94)℃，收縮壓(133.20±18.91)mmHg、舒張壓(78.47±11.29)mmHg，心率(77.2±10.59)次/min，呼吸頻率(19.93±1.62)次/min，慢性病史28 例，發熱、咳嗽、乏力癥狀分別為52、47、41例。兩組上述基線資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

1.2 糖皮質激素給予方法 兩組患者均給予營養支持、吸氧、祛痰平喘、增強免疫力、抗病毒及抗菌治療。治療藥物：重組α-干擾素500萬U ，2次/d；鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液 0.4 g，1次/d；人免疫球蛋白10 g，1次/d；鹽酸氨溴索注射液 30 mg，2次/d；注射用多索茶堿0.3 g，2次/d。對照組單純給予上述治療，實驗組在上述基礎上給予糖皮質激素治療(若患者體溫≥38 ℃，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/次，2次/d，若體溫<38℃，甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/次，1次/d；一般2～3 d減半，持續5～7 d)。療效評價指標：肺部CT好轉率(病灶范圍較前縮小，病灶密度變淡薄)，發熱持續時間，主要癥狀(發熱、咳嗽、乏力)消失率、治療過程中病情加重(向重型及危重型發展)的比率、并發癥。根據住院期間白細胞及C反應蛋白的變化，統計各組患者繼發感染例數；入院前空腹血糖正常，住院期間2次空腹血糖>7 mmol/L或餐后血糖>11.1 mmol/L,考慮為繼發糖尿病；入院時血鈣濃度正常，住院期間血鈣<2.0 mmol/L考慮為繼發性低鈣血癥。

2 結果

2.1 兩組肺部CT好轉率及好轉所需時間比較 實驗組和對照組入院時均有肺部影像學改變。實驗組肺部CT好轉52例(86.7%)，好轉所需時間(8.56±2.88) d，病變無明顯變化3例(5%)；對照組肺部CT好轉43例(71.7%)，好轉所需時間(13.9±4.07) d；兩組CT好轉率無明顯統計學差異(P>0.05)，實驗組肺部CT好轉所需時間少于對照組(t=2.067,P<0.05)。

2.2 兩組發熱持續時間、主要癥狀消失率、病情加重比率比較 實驗組發熱患者49例(81.8%)，發熱持續時間(6.25±3.77) d；對照組發熱患者52例(86.7%)，發熱持續時間(14.45±7.67)d；與對照組相比，實驗組發熱時間持續時間減少(t=2.571,P<0.05)。實驗組發熱、咳嗽、乏力癥狀消失分別為41(83.7%)、23(47.9%)、15例(41.7%)；對照組發熱、咳嗽、乏力癥狀消失分別為31(59.6%)、10(21.3%)、16例(39%)。與對照組比較，實驗組發熱、咳嗽消失率高(χ2分別為7.134、7.434，P<0.01)。實驗組治療過程中病情加重5例(8.3%)，死于心力衰竭、呼吸衰竭各1例；對照組病情加重17例(28.3%)，死于呼吸衰竭3例；實驗組病情加重比例低于對照組(χ2=8.015，P<0.05)。

2.3 兩組并發癥比較 實驗組出現繼發感染8例(13.3%)，繼發糖尿病4例(6.7%)，低鈣血癥2例(3.3%)；對照組出現繼發感染6例(10%)，未見繼發糖尿病及低鈣血癥。實驗組與對照組相比，χ2=3.840，P>0.05。

3 討論

2019-nCoV與嚴重急性呼吸道病毒(SARS-CoV)同屬冠狀病毒科的β屬冠狀病毒，其與SARS-CoV序列同源性達79.5%，因此被命名為SARS-CoV-2[6]。嚴重急性呼吸道綜合征(SARS)的發病機制是由 SARS-CoV上的Spike蛋白與ACE2受體結合介導了病毒進入宿主細胞[7]。研究[8]發現，SARS-CoV-2也表達相似結構的Spike蛋白，并且與ACE2受體的親和力是SARS-CoV的近20倍，因此2019-nCoV具有更強的傳染性。根據最新尸體解剖結果提示COVID-19病理特征與SARS和中東呼吸綜合征(MERS)非常相似，表現為肺泡彌漫性損害伴有纖維及黏液樣滲出物，肺間質有大量以淋巴細胞為主的單核炎性細胞浸潤，伴有肺水腫和肺透明膜形成等特征性病理變化[9]。

COVID-19的胸部影像學變化可從早期單側局灶性小斑片狀、磨玻璃樣改變迅速進展為雙側彌漫性毛玻璃病變以及大片肺組織實變影，進而導致患者出現呼吸衰竭，最終缺氧死亡[10]。但目前為止針對COVID-19的治療仍以營養支持、祛痰平喘、增強免疫力、抗病毒及抗菌等對癥治療為主，治療效果不明確。根據中國疾病預防控制中心對72 314例COVID-19的分析結果顯示確診患者粗病死率為2.3%，60～69歲粗病死率為3.6%，70～79歲為8.0%，≥80歲達14.8%[4],老年人感染2019-nCoV容易發展為重型和危重型，且病死率高。由于死亡患者多為重型及危重型，尤其以伴有多種慢性疾病的老年患者為主，高齡是其預后不良最重要的危險因素[6]，因此降低老年COVID-19患者的病死率取決于是否有效控制早期病情的進展。

據文獻[11,12]報道，SARS-CoV和MERS-CoV可感染下呼吸道引起嚴重肺炎，甚至發生致命性的急性肺損傷和ARDS。同為冠狀病毒屬的SARS-CoV-2感染人體后會觸發嚴重的炎癥反應，激活免疫細胞(如單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞)產生大量炎性因子如腫瘤壞死因子、白細胞介素-1β、白細胞介素-6等形成“細胞因子風暴”，攻擊肺血管內皮細胞和肺泡上皮細胞導致血管通透性增加，出現肺水腫并形成肺透明膜，最終發展為ARDS。糖皮質激素是經典的免疫抑制劑，對阻止或延緩肺炎的發展具有重要作用，已被證明是治療ARDS的有效藥物[13]。除了免疫抑制活性外，糖皮質激素還具有抗炎作用，可減少全身炎癥反應，促進肺組織炎癥滲出的吸收從而緩解低氧血癥。糖皮質激素在細胞水平上可以通過誘導T淋巴細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞凋亡，從而減輕炎癥；在基因水平上，糖皮質激素通過調節促炎性細胞因子如白細胞介素-1β、單核細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞炎癥蛋白-2和干擾素-γ誘導蛋白10在中性粒細胞和巨噬細胞中的轉錄和表達來抑制炎癥反應[13,14]。曾在2003年SARS流行期間，糖皮質激素就被作為免疫調節療法的主要藥物。及時使用糖皮質激素可以有效改善早期發熱，促進肺炎的吸收并獲得更好的氧合作用[15]。適當使用激素可以降低SARS危重患者的病死率和縮短住院時間，并且不會導致繼發感染和其他并發癥[16]。有研究[17]結果顯示，在病程的前3～5 d內進行系統性糖皮質激素治療可以提高重癥COVID-19患者的血氧飽和度和動脈血氧分壓/吸氧分數。在一項包含46例COVID-19重癥患者的回顧性分析中發現，早期應用小劑量糖皮質激素可以改善患者缺氧和發熱癥狀，促進病灶吸收，縮短病程[18]。另外陳實等[19]在通過對109例COVID-19患者的回顧性研究中指出小劑量使用糖皮質激素治療，可快速控制肺部病變的加重，改善患者的一般情況。

COVID-19患者發病時最常見的癥狀是發熱、咳嗽、乏力，較少見的有肌肉疼痛、咽痛、流涕、腹瀉及惡心嘔吐等，所有確診患者的胸部影像學都提示有不同程度的斑片狀陰影[20]。因此本研究中我們選擇以改善發熱、咳嗽、乏力等與疾病相關的主要臨床癥狀及胸部影像學變化作為標準來評價激素的療效。本研究結果顯示，實驗組CT好轉所需天數明顯少于對照組，表明糖皮質激素可以明顯促進肺部炎癥的吸收。與對照組比較，實驗組發熱、咳嗽消失率均明顯高于對照組，表明糖皮質激素可有效緩解患者主要臨床癥狀。實驗組在治療期間病情加重的比例明顯少于對照組，表明糖皮質激素在緩解疾病嚴重程度、控制病情進展、降低病死率方面具有良好的臨床療效。在實驗組我們發現部分患者出現繼發感染、繼發糖尿病及低鈣血癥，但和對照組相比并無明顯的統計學差異。由于COVID-19的病理過程是以破壞深氣道和肺泡為特征的炎癥反應[9]，病變位置較深使得大量炎性滲出物難以排出,易于病菌滋生,從而導致繼發性感染。因此在治療中我們可以預防性使用喹諾酮類和頭孢菌素等抗生素，同時保證充足的熱量、蛋白質和維生素的攝入提高患者免疫力。糖皮質激素常見的并發癥是繼發性糖尿病，在臨床中需持續監測患者血糖，必要時使用降糖藥物。其他較少見的并發癥有消化道出血、高血壓、靜脈血栓形成、低鉀血癥等[21]。由于在給予敏感抗生素治療后患者的感染情況可以得到有效控制，且在停藥后其他相應指標可逐漸恢復正常，故我們認為短期小劑量的激素使用方式臨床安全性較好，觀察期間所有死亡均與激素干預無關。

綜上所述，老年普通型COVID-19患者短期小劑量應用糖皮質激素能夠更快地促進肺部病灶吸收，改善臨床癥狀，控制病情進展；其作用機制可能是糖皮質激素能夠抑制炎性因子的分泌。本次研究由于局限于單中心回顧性分析，結果的準確性可能會有影響，后期將通過大樣本、前瞻性的隨機對照實驗來支持糖皮質激素確切的臨床療效。同時本團隊將進一步研究不同劑量的激素在不同臨床分型老年COVID-19患者的治療作用，并根據相關評價指標篩選出最適合的激素用量，為各病情階段的老年COVID-19患者提供激素的應用依據，從而有效指導臨床診療工作。