阿昔莫司聯(lián)合阿托伐他汀治療合并高脂蛋白（a）的血脂異常患者療效觀察

郭旭梅，李 杰

（1.國家電網(wǎng)有限公司北京電力醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100073；2.河北省邯鄲市第一醫(yī)院外六科，河北 邯鄲 056002）

血漿脂蛋白(a)（Lp（a））目前認(rèn)為是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，降低Lp（a）水平對(duì)于心腦血管疾病的預(yù)防和治療具有重要意義。隨著我國血脂異常患者的逐年增多，他汀類降脂藥物成為血脂異常的基礎(chǔ)用藥，但有一部分患者僅通過他汀類降脂藥物并不能達(dá)到滿意的調(diào)脂目的。阿昔莫司是一種煙酸類衍生物，主要通過抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸，減少三酰甘油的合成和酯化，抑制膽固醇合成及促進(jìn)其水解，降低血中極低密度脂蛋白（VLDL-C）、Lp（a）和低密度脂蛋白（LDL-C）濃度，升高高密度脂蛋白（HDL-C）水平。阿昔莫司和他汀類降脂藥物對(duì)降低Lp（a）療效如何，目前少有報(bào)道，本研究旨在觀察阿托伐他汀聯(lián)合阿昔莫司治療合并高Lp（a）的血脂異常患者的療效和安全性，并探討降低血漿Lp（a）水平的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取了2018年6月～2019年1月在北京電力醫(yī)院內(nèi)科就診并接受治療的血漿Lp（a）＞300mg/L的血脂異常患者118例，其中男70例，女48例；年齡32～80歲，平均年齡為（57.3±8.4）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①他汀類藥物及阿昔莫司藥物過敏者；②妊娠及哺乳期婦女；③甲狀腺功能低于正常水平；④肝腎功能異常及存在心腦血管疾病患者；⑤存在影響脂質(zhì)代謝的其他疾病；⑥生活不能自理或無法正常交流患者。

1.2 治療方法

將118例血脂異常患者隨機(jī)分為兩組，其中阿托伐他汀對(duì)照組58例，阿昔莫司和阿托伐他汀聯(lián)合治療組60例。兩組患者均進(jìn)行臨床常規(guī)治療，他汀對(duì)照組給予患者阿托伐他汀20 mg，每晚一次頓服；聯(lián)合治療組給予阿昔莫司（益平，魯南貝特制藥有限公司）每次0.25 g，每天2次口服和阿托伐他汀20 mg，每晚一次頓服。治療時(shí)間持續(xù)8周，期間患者需要對(duì)高蛋白以及高脂肪食物攝入進(jìn)行控制。

1.3 指標(biāo)情況

觀察兩組患者相關(guān)血脂水平變化，包括治療前、治療后8周TC、TG、HDL-C、LDL-C和Lp（a）水平；同時(shí)記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，所有對(duì)比數(shù)據(jù)P＜0.05時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者在治療前的基本情況

兩組患者的年齡、性別、冠心病患病人數(shù)、高血壓患病人數(shù)、糖尿病患病人數(shù)、吸煙人數(shù)及體質(zhì)量指數(shù)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組治療前基本情況比較（±s）

表1 兩組治療前基本情況比較（±s）

項(xiàng)目 他汀對(duì)照組 聯(lián)合治療組 P年齡 57.1±9.1 57.5±10.2 0.87男性 34 36 0.72冠心病人數(shù) 33 31 0.53糖尿病人數(shù) 21 24 0.19高血壓人數(shù) 43 45 0.25體質(zhì)量指數(shù) 25.2±3.1 24.8±3.5 0.14吸煙人數(shù) 29 30 0.22

2.2 兩組患者治療前、治療后8周血脂水平比較

（1）二組患者在治療前的血脂各項(xiàng)指標(biāo)水平的比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

（2）二組患者在治療8周后：TG、TC、LDL-C水平均顯著下降，與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

他汀對(duì)照組血漿HDL-C水平有所升高，Lp（a）水平略有下降，但相比治療前，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合治療組血漿HDL-C水平升高，Lp（a）水平下降明顯與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L，mg/L）

表2 兩組治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L，mg/L）

注：* 與治療前相比，P ＜0.01；#治療后與他汀對(duì)照組相比，P ＜0.01

組別 n TG TC LDL-C HDL-C Lp（a）他汀對(duì)照組 58 治療前 3.08±0.65 5.83±0.89 4.06±0.41 1.07±0.17 412±112治療后 2.38±0.34 * 4.16±0.66* 2.49±0.37* 1.13±0.13 382±134聯(lián)合治療組 60 治療前 3.15±0.61 5.88±0.87 4.11±0.50 1.05±0.18 417±132治療后 1.98±0.23*# 3.42±0.58*# 1.76±0.23*# 1.60±0.15*# 285±108*#

（3）治療8w后Lp(a)水平的變化：聯(lián)合治療組Lp(a)水平降至（285±108）mg/L，較服藥前降低了31.65%，他汀對(duì)照組Lp(a)水平降至（382±134）mg/L,較服藥前降低了7.28%；治療8周后2組Lp(a)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表2）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療過程中，他汀對(duì)照組出現(xiàn)胸悶1例，上腹不適1例，肌肉痛2例，聯(lián)合治療組出現(xiàn)胸悶1例，肌肉痛1例，面部潮熱2例，均未影響患者繼續(xù)服藥治療，8周時(shí)化驗(yàn)血糖、腎功能、肝功能和磷酸肌酸激酶等均在正常范圍。

3 討 論

脂蛋白( a)（Lp( a)）是一種特殊的血漿脂蛋白，結(jié)構(gòu)類似于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，是由類LDL-C脂質(zhì)核心和外周的c載脂蛋白A(ApoA)和載脂蛋白B100(ApoB100)共同組成，由于類LDL-C脂質(zhì)核心結(jié)構(gòu)與LDL-C相似，且ApoA與纖溶酶原結(jié)構(gòu)相似，因此，Lp(a)極有可能是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的重要危險(xiǎn)因素之一。降低血漿Lp( a)水平對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的預(yù)防和治療具有重要意義。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為LDL-C是最主要的致ASCVD的脂蛋白，故降低LDL-C是防治ASCVD的基石[2]。降低LDL-C的一線治療藥物是他汀類藥物，而目前越來越多的證據(jù)表明，服用他汀類藥物治療的ASCVD患者并不能完全消除心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性。如Baigent等[3]的研究顯示LDL-C濃度與心血管事件發(fā)生可能性成正比，LDL-C每降低1 mmol/L，發(fā)生重大心血管事件可能性減少23%，但仍有77%的心血管事件未能消除。表明他汀類藥物不能將所有血脂異常的成分都能被降至正常水平，仍然存在相當(dāng)大的“心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)”；例如，即使LDL-C＜I．8 mmol／L，而Lp(a)明顯升高的患者， ASCVD仍存在不斷進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)”[4]。因此目前認(rèn)為高Lp(a)血癥也是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素”，是ASCVD的剩余風(fēng)險(xiǎn)，與冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。目前的研究證實(shí)，Lp(a)作為心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素是他汀類藥物治療后的剩余風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果表明，阿昔莫司與阿托伐他汀聯(lián)合治療組治療8周后TG、TC和LDL-C水平均顯著下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01）。阿托伐他汀對(duì)照組血漿HDL-C水平有所升高，Lp（a）水平與治療前相比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而聯(lián)合阿昔莫司一組血漿HDL-C水平升高，Lp（a）水平下降明顯與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。聯(lián)合治療組Lp(a)水平較治療前降低了31.65%，他汀對(duì)照組Lp(a)水平較治療前降低了7.28%，治療后2組Lp(a)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。在治療過程中，聯(lián)合治療組與他汀對(duì)照組出現(xiàn)胸悶、上腹不適、肌肉痛、面部潮熱等輕微不良反應(yīng)，均未影響患者繼續(xù)服藥治療，且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，8周時(shí)化驗(yàn)血糖、尿素氮、肌酐、谷草轉(zhuǎn)氨酶和磷酸肌酸激酶等均在正常范圍。這表明阿昔莫司與阿托伐他汀作為兩種不同種類的調(diào)脂藥物可以聯(lián)合應(yīng)用，當(dāng)兩種調(diào)脂藥物以小劑量或正常劑量聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，不僅在藥理作用上互補(bǔ)，對(duì)降脂起到積極促進(jìn)作用，有效提高了臨床用藥方面的安全性，尤其是阿昔莫司與阿托伐他汀聯(lián)合治療還可以顯著降低了Lp(a)水平，減少了Lp(a)作為心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素引起的心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)。