Omentin與冠心病及其危險因素的相關性

賈鐘楠 李文浩 李香 (延邊大學附屬醫院心血管內科，吉林 延吉 133000)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)是動脈粥樣硬化(AS)疾病中較常見的類型，同時也是全世界主要的死亡原因之 一。現階段臨床上診斷CAD的金標準為冠狀動脈造影檢查，能直觀、準確地顯示犯罪血管，但由于檢查費用相對較高及其為有創檢查為臨床實際操作帶來一定局限性。所以探尋簡便、易行可用于CAD的診斷及判斷冠脈狹窄程度的檢測指標，以便于臨床工作需要。近年來，多項研究表明，網膜素(Omentin)是CAD、頸動脈斑塊形成、高血壓和糖尿病的新型生物標志物。

Omentin-1也稱為intelectin-1，是一種由 313個氨基酸組成的新型脂肪細胞因子，主要由人內臟脂肪組織而不是皮下脂肪組織分泌〔1，2〕。肥胖和肥胖相關疾病(包括血糖調節受損，2型糖尿病和代謝綜合征〔2～4〕)患者的血清Omentin水平顯著下降。CAD和急性冠脈綜合征患者的血清Omentin水平也降低〔5～7〕。此外，血清Omentin-1不但可抑制動脈粥樣硬化病變的過程〔8，9〕，而且可作為斑塊穩定性相關的新型生物標志物〔10〕。值得注意的是，發生急性心肌梗死(AMI)事件的患者行冠狀動脈介入治療后，血清Omentin水平升高，這與心肌損傷及心肌功能改善相關〔11〕。因此，測量循環中的Omentin水平可能對評估心血管疾病具有重要意義。但當前Omentin水平與CAD關系的臨床研究甚少，本研究測定Omentin水平，并對Omentin水平與CAD發生、冠脈病變及CAD危險因素之間的關聯進行分析。從而探究Omentin在心血管系統中的作用，并有望作為冠心病診斷及判斷預后的新的、有臨床意義的檢測指標。

1 對象與方法

1.1研究對象 在2016年10月至2018年3月在延邊大學附屬醫院住院期間接受擇期行冠狀動脈造影檢查的患者以識別CAD，并將患者分為CAD組272例，對照組145例。CAD納入標準為典型的心前區疼痛病史、12或18導聯心電圖、心臟多普勒超聲、24 h動態心電圖或運動平板試驗檢查結果證實有心肌缺血表現，并經選擇性冠狀動脈造影檢查證明最少有1支冠脈血管或其主要分支直徑狹窄≥50%。對照組納入標準為經檢查無心肌缺血證據，并且冠狀動脈造影證實無明顯冠脈阻塞病變。關鍵的排除標準為：心肌炎、心包炎、先天性或瓣膜性心臟病、特定的心肌病表型(例如肥厚性心肌病，圍產期心肌病和酒精性心肌病)、3個月內行支架植入術或冠狀動脈旁路移植術；合并創傷、腫瘤、結核、晚期肝病、腎衰竭、惡性疾病、敗血癥，目前類固醇治療和其他炎性疾病的患者。CAD組與對照組性別、年齡、體重指數、吸煙比例及肌酐(Cr)水平均無明顯差別(P>0.05)；CAD組高血壓和糖尿病患病率顯著高于對照組(P<0.001)；CAD組高敏C反應蛋白(hs-CRP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平顯著高于對照組(P<0.05)；CAD組高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Omentin水平，較對照組明顯下降(P<0.05,P<0.001)。見表1。

組別n年齡(歲)女(%)吸煙(%)體重指數(kg/m2)高血壓(%)糖尿病(%)CAD組27259.3±8.233.658.325.3±3.368.141.7對照組14557.3±8.335.446.824.2±2.328.516.6P值0.070.310.080.09<0.001<0.001組別nHDL-C(mg/dl)LDL-C(mg/dl)HbA1c(%)Cr(mg/dl)hs-CRP(mg/dl)Omentin(ng/ml)CAD組27244.4±10.6106.3±12.06.3±1.10.8±0.49.4±2.913.3±4.8對照組14548.2±10.3123.8±19.45.6±0.80.8±0.32.2±2.832.9±5.2P值<0.010.02<0.0010.75<0.001<0.001

1.2常規生物化學指標測定 入選患者均在入院后次日清晨獲取空腹血樣，測定LDL-C、HDL-C、HbA1c、hs-CRP及Cr水平，上述各項指標的檢測均送往延邊大學附屬醫院檢驗科專業人士進行質量控制檢測可確保數據真實及穩定性。

1.3血清Omentin水平測定 入選患者均在早晨空腹采血。將樣品收集在肝素鈉Vacutainers(Becton-Dickinson)中。3 000 r/min 離心15 min，分離上清液-80℃冰箱保存待測相關指標。按照制造商提供的說明書通過采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定Omentin水平。ELISA批內和批間變異系數均<5%。樣品均重復測量。

1.4冠脈造影檢查及冠脈病變程度評估 冠脈造影采用Judkins法，入選患者在治療之前均行冠狀動脈造影檢查，以目測法和QCA系統測量相結合判定冠脈狹窄程度，并以此作為分組標準，膽固醇組為冠狀動脈狹窄≥50%，對照組為冠狀動脈狹窄<50%。冠脈造影所使用的儀器為西門子數字平板血管造影系統。冠脈狹窄程度評估采用Syntax評分。.

1.5統計學分析 采用SPSS17.0軟件進行t檢驗,χ2檢驗,Pearson相關分析，多因素Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1穩定型心絞痛(SAP)和急性冠脈綜合征(ACS)之間臨床資料比較 CAD患者中SAP 62例、ACS 210例。SAP和ACS兩組性別、年齡、吸煙、體重指數及Cr、血脂、HbA1c對比中，兩組無顯著差異(P>0.05)；ACS組糖尿病患病率明顯低于SAP組(P<0.01)；與SAP組比較，ACS組Omentin水平明顯下降，hs-CRP水平明顯升高(均P<0.05)。見表2。

組別n年齡(歲)女(%)吸煙(%)體重指數(kg/m2)高血壓(%)糖尿病(%)SAP組6259.3±10.232.256.225.2±3.562.516.8ACS組21059.5±10.534.154.825.1±3.469.445.6P值0.960.650.890.940.32<0.01組別nHDL-C(mg/dl)LDL-C(mg/dl)HbA1c(%)Cr(mg/dl)hs-CRP (mg/dl)Omentin (ng/ml)SAP組6243.1±10.4105.5±21.46.4±1.30.8±0.45.1±5.816.5±4.3ACS組21044.3±10.7107.0±23.66.3±1.20.8±0.511.8±8.211.6±4.7P值0.830.360.670.860.02<0.001

2.2SAP和ACS兩組QCA系統測量各項指標及Syntax評分比較 SAP和ACS兩組在最小管腔直徑、參考血管直徑差異均無統計學意義(P>0.05)；ACS組與SAP組血管直徑狹窄、病變長度和Syntax評分差異顯著(P<0.01)。見表3。CAD患者的血清Omentin水平與冠脈狹窄的Syntax評分呈顯著負相關(r=-0.179，P<0.05)。

組別n最小管腔直徑(mm)參考血管直徑(mm)直徑狹窄(%)病變長度(mm)Syntax評分(分)SAP組620.8±0.22.6±0.465.8±6.615.7±4.815.2±6.1ACS組2100.8±0.32.7±0.588.1±7.618.2±6.822.5±9.5P值0.750.14<0.01<0.01<0.01

2.3運用多因素Logistic回歸分析CAD的獨立預測因子 糖尿病(OR=7.45；95%CI1.79～40.12；P<0.01)、高血壓(OR=9.88；95%CI3.41～64.95；P<0.01)、hs-CRP(OR=4.23；95%CI2.95～7.65；P<0.01)、HDL-C(OR=0.85；95%CI0.82～0.98；P<0.05)、Omentin(OR=1.42；95%CI1.14～1.59；P<0.01)水平與CAD顯著相關。

3 討 論

心血管系統疾病已成為當今嚴重威脅人類健康的重要疾病，AS是心血管系統最常見的疾病之一，在我國患病率呈逐年上升趨勢。隨著社會的發展和生活水平的提高，AS疾病導致的死亡迅速增多，目前已成為全球人口死亡的首位原因。目前普遍認為，AS發病過程是內皮細胞受損，脂質在血管內膜沉積，單核細胞/巨噬細胞蓄積、增殖的慢性炎癥過程〔12〕。

Omentin是于2005年在網膜脂肪cDNA文庫中被鑒定的新型脂肪因子〔1，13〕，最初在腸道Paneth細胞〔14，15〕中被描述，其命名為intelectin-1和腸乳鐵蛋白受體〔15，16〕。也在內皮細胞中被檢測到并稱為內皮凝集素〔16〕。Omentin有兩個結構基因，分別為Omentin-1和Omentin-2，Omentin-1 mRNA水平是Omentin-2的50倍〔17〕，均定位于人類染色體1q22-q23區〔13，18〕，人類 Omentin 是由全長1 269個堿基對的cDNA 編碼313個氨基酸的蛋白質，分子量35 kD。循環中Omentin主要在內臟組織中表達，更確切地說，它在內臟脂肪基質血管細胞中表達，而不是在皮下脂肪組織中表達〔1〕。Omentin除在內臟脂肪基質血管細胞中表達，其也于內皮細胞、心外膜脂肪及卵巢等其他組織中表達。在肥胖的人中，其內臟脂肪和血漿中Omentin水平降低〔19〕。循環中Omentin水平與胰島素敏感性呈正相關，Omentin水平降低與葡萄糖耐量下降密切相關〔20〕。血漿中Omentin水平的下降還與血脂異常，高血壓和葡萄糖耐量降低等多種代謝危險因素相關〔4，21〕。循環Omentin水平與頸動脈內膜中層厚度(IMT)呈負相關〔22，23〕。相關研究表明，在CAD和 急性冠脈綜合征患者中循環Omentin水平明顯降低〔5～7〕。值得注意的是，Kadoglou等〔24〕隨訪78例發生急性心肌梗死(AMI)事件的患者，6個月后AMI患者與急性期相比較Omentin水平升高。此外有研究證實，血液循環中的Omentin水平降低與心力衰竭患者心臟的不良預后有相關性〔25〕。因此，測定循環中的Omentin水平可能對評估心血管疾病具有重要意義。

在體內和體外進行的實驗和臨床研究表明，Omentin是維持心血管穩態的關鍵介質，參與CVD的發病機制，證明了Omentin在心血管疾病中的關鍵作用。在體內，Omentin可促進后肢缺血的小鼠模型的血管生成，在體外可調節內皮細胞的功能〔26〕。在脂肪組織中過度表達人Omentin的轉基因小鼠體內受損動脈的新內膜厚度和血管細胞增殖減少〔27〕。Omentin在體外可抑制生長因子誘導的血管平滑肌細胞(VSMC)增殖和遷移。使用滲透性微型泵長期輸注Omentin可顯著減少載脂蛋白E敲除(ApoE-KO)小鼠的病變的形成，并減少動脈粥樣斑塊內巨噬細胞浸潤和膠原纖維的含量〔8〕。此外，近年來，臨床和實驗研究表明，新型脂肪細胞因子Omentin-1在調節心肌缺血/再灌注(I/R)損傷中起著重要作用〔11〕。由此可見，Omentin在心血管疾病的發展中起著至關重要的作用，可以作為心血管疾病的保護性脂肪因子。本研究結果提示循環中Omentin 水平可反映CAD疾病的嚴重程度。本研究結果表明Omentin與CAD的發病相關，其血清水平可反映CAD患者冠狀動脈病變狹窄程度，可作為診斷、治療及判斷預后的新的生物學標記物和藥理學靶點。