動態對比增強MRI評價食管癌熱化療效果的潛在價值

趙鵬 肖楊 遲寶權 楊芳 楊騰 (衡水市人民醫院，河北 衡水 053000)

食管癌是位居全球發病率第8的惡性腫瘤，且發病率在迅速增加〔1〕。化療是治療中晚期食管癌的重要方法之一，但效果并不理想，化療聯合熱療可取得較好臨床效果，顯示出明顯互補增敏作用〔2〕，但并不是所有患者都可以從中獲益，因此治療前通過影像方法預測療效對臨床確定治療方案、改善患者預后具有重要臨床價值〔3〕。動態對比增強MRI(DCE-MRI)可以通過顯示腫瘤組織血流動力學變化反映血管滲透性〔4〕，在預測腫瘤治療療效方面具有一定的參考價值，但其價值尚存在較大爭議〔5〕。本研究以DCE-MRI半定量和定量參數為指標，探討其對食管癌熱化療效果的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年4月至2016年12月于衡水市人民醫院腫瘤科治療的100例食管癌患者。納入標準：①經病理確診為食管癌；②年齡18～75歲；③Karnofsky功能狀態(KPS)評分≥70分；④患者血常規、肝腎功能、心電圖檢查符合化療指征；⑤預計生存期>3個月；⑥磁共振成像(MRI)平掃和增強掃描圖像質量能滿足診斷需求。排除標準：①腦水腫、顱內高壓等腦血管病變；②嚴重器質性心肺疾病；③消化道出血、嚴重感染、其他部位惡性腫瘤；④妊娠期、經期婦女；⑤惡病質，多臟器衰竭者；⑥嚴重肝腎功能障礙。男56例，女44例，年齡43～72歲，平均(60.25±8.21)歲；病理類型：鱗癌35例，腺癌42例，腺鱗癌23例；腫瘤部位：頸段12例，胸上段28段，胸中段35例，胸下段25例；TNM分期：Ⅲ期43例，Ⅳ期57例，N0 62例，N1 38例。患者入院后均接受熱化療2 w，復查胸部CT或MRI判斷臨床療效。本研究已經獲得醫院倫理會批準，并嚴格遵循倫理學原則，保證患者診療安全和隱私，患者均知情同意本研究并簽署同意書。

1.2動態增強掃描方法 檢查前確認MRI掃描的適應證和禁忌證，囑摘去隨身佩戴金屬首飾，簡單介紹MRI檢查流程和注意事項取得患者配合。儀器為西門子Verio 3.0T高磁場超導型MRI掃描儀，32通道相控陣線圈采集MR信號。患者取仰臥位，先進行兩個不同翻轉角度T1-mapping序列掃描，參數設置：重復時間(TR)/回波時間(TE)：5.08/1.74 ms值，層厚3.6 mm，間隔：0.72 mm，視野(FOV)：260 mm×260 mm，矩陣：192×138，反轉角度(Flip angle)：2°、15°，采集時間75 s、56 s。應用VIBE序列進行動態增強掃描，參數設置：TR/TE分別為5.08/1.74 ms值，層厚3.6 mm，間隔：0.72 mm，FOV：260 mm×260 mm，矩陣：192×138，Flip angle：15°，共采集35次，第2次采集結束后，用高壓注射器經肘前靜脈注入對比劑為釓噴替酸葡甲胺，劑量0.2 ml/kg，以2.0 ml/s的速度快速注射，掃每次采集時間9 s，一次屏氣完成。后行常規VIBE常規增強掃描：TR/TE：4.56/2.03 ms，層厚：3 mm，間隔：0.6 mm，層數：72層，FOV：380×315 mm，激勵次數：1次，矩陣320×240。

1.3圖像處理 所有采集圖像資料傳輸至后臺工作站，手動選取異常增強軟組織區域為感興趣區域(ROI)，顯示病灶最大增強幅度和時間，將時間-強度曲線(TIC)獲得半定量參數：SI60%=(SIpost 60 s-SIpre)/SIpre×100.00%(SIpost 60 s是增強掃描60 s病灶最大信號強度值，SIpre為增強掃描前信號強度值)、達峰時間(TTP200 s：增強掃描后200 s內信號強度達高峰時間)。定量參數：采用Siemens TISSUE 4D軟件包根據增強掃描前采集兩個翻轉角T1-mapping序列計算獲得基線T1值，并計算動態增強掃描后圖像T1強化值。在轉運常數(Ktrans)圖、細胞外血管外空間的體積分數(Ve)圖和速率常數(Kep)圖上最高信號區域選擇含病灶容積ROI，每個病灶選擇2個ROI，取2個區域定量參數Ktrans、Kep、Ve平均值作為該病灶的定量參數。以上均由2名主治以上醫師審片，取一致意見作為最終判斷結果。

1.4臨床療效判斷 療效：根據RECIST1.1版實體腫瘤療效評價標準〔6〕對基線腫瘤病灶進行定期影像學檢查，并將療效分為完全緩解(CR) ：指所有靶病灶全部消失，全部淋巴結短直徑減少至10 mm以內；部分緩解(PR) ：指所有靶病灶直徑之和減少>30%；穩定(SD) ：是指所有靶病灶直徑之和減少≤30%或增大<20%；進展(PD)：所有靶病灶的直徑之和增大>20%，或所有病灶直徑之和絕對值增加>5 mm，或出現一個或以上新發病灶。CR患者歸為CR組，PR、PD、SD患者歸為非CR組。

1.5統計學分析 采用SPSS25.0軟件進行t檢驗。受試者工作特征(ROC)曲線分析半定量參數、定量參數對食管癌熱化療效果的預測價值。

2 結 果

2.1食管癌患者治療前后DCE-MRI半定量、定量參數比較 100例食管癌患者均順利完成2 w熱化療，熱化療后SI60%、Ktrans、Kep、Ve值均明顯降低(P<0.05)，TTP200 s顯著升高(P<0.05)，見表1。

組別SI60%(%)TTP200 s(s)Ktrans(min-1)Kep(min-1)Ve治療前125.62±12.5175.85±10.950.32±0.110.55±0.050.76±0.21治療后69.51±8.62142.52±16.730.11±0.060.22±0.030.36±0.12t/P值36.333/0.00033.344/0.00016.760/0.00056.595/0.00016.538/0.000

2.2熱化療不同療效組SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve值對比 經熱化療后CR 42例，PR 39例，SD 19例，CR組治療前SI60%、Ktrans、Kep、Ve值明顯高于非CR組(P<0.05)，TTP200 s明顯低于非CR組(P<0.05)，治療后CR組SI60%、Ktrans、Kep、Ve值均顯著下降(P<0.05)，TTP200 s顯著升高(P<0.05)(見圖2)，而非CR組治療前后SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve值均無明顯變化(P>0.05)，兩組治療后SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve值無顯著差異(P>0.05)，見表2。

組別nSI60%(%)治療前治療后TTP200 s(s)治療前治療后CR組42136.21±16.02117.26±9.061)68.21±8.0684.33±13.251)非CR組58117.95±10.52116.23±10.1281.38±13.6283.15±13.67t/P值6.877/0.0000.525/0.6016.073/0.0000.395/0.694組別nKtrans(min-1)治療前治療后Kep(min-1)治療前治療后Ve治療前治療后CR組420.52±0.190.23±0.151)0.86±0.230.33±0.171)1.03±0.320.51±0.241)非CR組580.18±0.080.20±0.110.33±0.120.30±0.110.56±0.200.54±0.12t/P值12.230/0.0001.154/0.25114.977/0.0001.071/0.2879.022/0.0000.822/0.413

與治療前比較：1)P<0.05

2.3治療前SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve值對食管癌熱化療療效的判斷價值 ROC曲線分析SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve預測食管癌熱化療療效的曲線下面積。SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve中Ktrans預測食管癌熱化療療效的效能最高，靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值均達85.00%以上，見表3、圖1。

表3 SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve對食管癌熱化療療效的預測價值

圖1 SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve預測食管癌熱化療療效的ROC曲線

3 討 論

受細胞氧合狀態、微血管分布、基因狀態等影響，腫瘤組織對放化療治療敏感性不同，個體化差異較大，即使同一病理類型、臨床分期患者，治療后腫瘤消退情況也不盡相同，因此如能及早預測食管癌化療效果，有利于調整治療策略和方案。隨著影像技術發展，為獲得更多病灶信息，制定合理有效治療方案提供了有效技術保證。內鏡活檢、超聲、18F-FDG-PET已經被廣泛用于評估惡性腫瘤治療反應，但預測病理反應的準確性均不理想〔7〕，目前也缺乏有效的分子生物學指標及基于臨床參數的有效預測病理反應的影像方法〔8〕。腫瘤組織的生長取決于新生血管的生成，因此能反映腫瘤組織治療前后微血管功能變化的指標對于預測腫瘤治療敏感性及判斷預后有重要價值。DCE-MRI作為一種無創、操作簡便、能活體測量腫瘤微血管生理學信息的影像手段，已經廣泛應用于頭頸部腫瘤、乳腺腫瘤等臨床研究中〔9～11〕。

DCE-MRI掃描快速、連續、重復成像方法可獲取注入對比劑前后圖像及量化參數，可反映腫瘤組織血管分布、藥物攝取及滯留功能，對比劑藥物動力學定量參數指標與腫瘤治療反應關系密切〔12〕。DCE-MRI半定量參數主要通過描述ROI區內組織信號曲線的形狀和結構來獲得，在惡性腫瘤診斷、鑒別、分級中有較高應用價值〔13〕。SI60%和 TTP200 s是臨床常用的DCE-MRI半定量參數，SI60%指強化60 s曲線下面積，代表對比劑進入腫瘤血管的速率，TTP200 s代表對比劑通過腫瘤組織時間，主要通過TIC獲得，操作簡單。SI60%值越高代表腫瘤組織灌注量越大，TTP200 s值越低代表對比劑通過腫瘤組織時間越短，灌注速度越快。本研究結果說明經熱化療腫瘤灌注顯著降低，達峰時間延長，考慮原因為熱化療有效抑制腫瘤組織惡性增殖，導致局部組織壞死和血管網破壞有關。SI60%和 TTP200 s可反映食管癌熱化療療效。但ROC分析提示SI60%和 TTP200 s預測食管癌熱化療臨床療效具有一定價值，但其可靠性仍待提升。分析原因為半定量參數分受不同采集方法和受檢個體影響較大，且MRI信號強度與對比劑濃度呈非線性關系，因此難以將信號強度轉變為對比劑濃度，限制了臨床應用。

本研究食管癌患者經熱放化療后Ktrans值和Kep值明顯降低，與化療引起腫瘤壞死和間質纖維化有關。童彤等〔14〕采用DCE-MRI評價接受新輔助放化療的直腸癌患者，結果顯示患者Ktrans值和Kep值較治療前明顯降低，與本研究結果一致。DCE-MRI定量參數是用復雜的藥代動力學模型推導的，Ktrans值是其中最重要的定量參數，指對比劑從血管轉運到組織間隙的能力，反映腫瘤組織毛細血管通透性〔15〕，對于惡性腫瘤來講，組織新生血管發育不完全、脆弱〔16〕，同時新生血管缺乏肌肉外套，通透性高，其Ktrans值明顯增高，因此Ktrans值越高，說明腫瘤血管滲透性高，組織血流量越高，惡性程度越高〔17〕，Kep指對比劑從組織間隙轉移到血管內的能力，Ve反映ROI組織壞死及組織細胞化程度。Kep值增高說明對比劑在血管外高濃度前提下反流入血管內增多。Ve值增高說明腫瘤組織細胞化程度越高〔18〕。本研究CR組治療前后Ktrans、Kep、Ve值的明顯變化有效反映了CR組患者治療期間腫瘤組織局部微環境的顯著變化，非CR組治療前后Ktrans、Kep、Ve值無顯著變化，說明對于此類患者接受熱化療并沒有明顯改變腫瘤組織血流灌注和血管通透性，提示對熱化療不敏感，應盡早調整治療方案，爭取有效治療時間。本研究提示治療前檢測Ktrans、Kep、Ve值可作為預測食管癌患者熱化療療效的敏感指標。本研究ROC分析顯示治療前Ktrans值預測食管癌熱化療的療效的AUC最高，達0.906，靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值均達85.00%以上，而Kep、Ve值對CR和非CR的鑒別準確率較低，錢海峰等〔12〕觀察食管癌患者放療前后Ktrans值變化明顯，Ktrans值在預測食管癌放療療效的價值優于Kep值及Ve值，與Ktrans值能夠有效評價腫瘤血管內皮通透性改變有關。提示臨床對于食管癌患者可以根據放療前Ktrans值預測治療反應差的患者，及時調整治療方案，通過增加化療劑量等手段達到提高療效目的，實現早期干預。但是也有研究指出Ktrans值個體差異大，在預測腫瘤放化療療效方面存在局限性〔19〕，童彤〔14〕報道也指出Ktrans值預測直腸癌患者新輔助化療療效的靈敏度偏低，因此臨床仍需結合PET和DWI參數，或者治療過程中動態評價Ktrans值、Kep、Ve值來提高預測準確性〔12〕，但是后種做法明顯增加了患者放射暴露概率和經濟負擔。