真實(shí)世界中藥降壓寶系列治療原發(fā)性高血壓降低靶器官損害的評(píng)價(jià)

崔偉鋒 潘玉穎 梁瑞峰 范軍銘 (河南省中醫(yī)藥研究院，河南 鄭州 450004)

我國(guó)高血壓治療多采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方案〔1〕。在研究中藥臨床療效方案的選擇上，由于中醫(yī)藥干預(yù)的長(zhǎng)期性及復(fù)雜性特點(diǎn)，一些短期的替代性指標(biāo)很難體現(xiàn)真實(shí)療效，周期長(zhǎng)的研究往往因依從性和經(jīng)濟(jì)性的原因難以實(shí)現(xiàn)隨機(jī)〔2〕。在回顧性臨床療效研究中，要正確評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的臨床療效，需平衡由非隨機(jī)所產(chǎn)生的混雜偏倚。采用傾向評(píng)分法可以平衡組間協(xié)變量的不均衡性〔3〕，減少混雜偏移，使非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)接近于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。本研究采用回顧性隊(duì)列研究，采用傾向評(píng)分匹配法對(duì)河南省2000年1月至2010年12月1 000例中老年高血壓患者的臨床觀測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配研究，對(duì)比分析中成藥降壓寶系列治療方案對(duì)中老年原發(fā)性高血壓患者靶器官損害的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 研究對(duì)象均為河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院就診患者，采用系統(tǒng)抽樣方法按年份分層隨機(jī)抽樣，每年500份，10年共5 000 份。然后繼續(xù)利用系統(tǒng)抽樣法隨機(jī)抽樣1 200例，滿足現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查1 000例需要后，剩余抽出的病例不再進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查。抽樣時(shí)采用SAS軟件編程進(jìn)行，每次抽樣后均需保存抽樣程序和抽樣結(jié)果，并提供課題隨機(jī)抽樣方案。調(diào)查對(duì)象均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：高血壓診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：采用2010年中國(guó)高血壓防治指南的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。納入標(biāo)準(zhǔn)：①分級(jí)屬于高血壓1、2、3級(jí)者；②年齡40～75歲，性別不限；③高血壓病程在5年以上；④至少服用過1次降壓寶系列中藥(豫藥制字Z04010223，豫藥制字Z05010571)；⑤本人或家屬愿意接受電話調(diào)查或現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①初診時(shí)已發(fā)生過腦出血、腦梗死、心肌梗死者、不穩(wěn)定型心絞痛；②初診時(shí)確診為繼發(fā)性高血壓者；③伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重腎衰竭、肝硬化、重度心力衰竭者；④妊娠期間者；⑤伴有重度抑郁及精神分裂癥等嚴(yán)重精神病患者。

1.2研究方法 (1)調(diào)查內(nèi)容：?jiǎn)柧碚{(diào)查：① 一般項(xiàng)目包括年齡、性別、身高、體重、民族、婚姻狀況、職業(yè)等；②主訴，現(xiàn)病史、既往史、治療史、家族史。(2)心臟、頸動(dòng)脈彩超：全部患者行頸部血管及心臟超聲檢查。(3)血液生化檢查：肝功能、腎功能、血脂、血糖相關(guān)指標(biāo)。

1.3治療情況及分組方法 根據(jù)全國(guó)高血壓中醫(yī)治療中心制定的《高血壓中西醫(yī)結(jié)合診療方案》的原則選擇中成藥(制劑)降壓寶系列與辨證施治相結(jié)合的治療方法。肝火亢盛證給予降壓寶藍(lán)片(豫藥制字Z04010223，藥物成分：龍膽，黃芩，黃柏，知母，枝子，豬苓，澤瀉，防已，車前子，茯苓，生地黃，甘草等)、氣虛血瘀證、痰濁壅盛證給予降壓寶黃片(豫藥制字Z04010223，藥物成分：黃芪、何首烏，女貞子，香附，紅花，蒲黃，丹參，赤芍，半夏，白附子，鉤藤，全蝎等)、陰虛陽(yáng)亢證、肝腎陰虛證給予降壓寶綠片(豫藥制字Z05010571，藥物組成：何首烏，女貞子，龍骨，牡蠣，全蝎，鉤藤，酸棗仁，合歡皮，首烏藤，冬瓜皮，半夏，白附子等)。由河南省中醫(yī)藥研究院制劑室生產(chǎn)，2～3片/次， 2～3次/d，溫開水送服。西藥治療以《中國(guó)高血壓防治指南 2010》〔4〕為原則。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用EpiData3.02軟件進(jìn)行雙錄入，采用SAS9.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。累積隨訪時(shí)間按照人月進(jìn)行分析。靶器官損害采用精確法計(jì)算人年進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以暴露水平(中醫(yī)累計(jì)治療時(shí)間)分組，服用中藥累計(jì)時(shí)間42個(gè)月為節(jié)點(diǎn)分為強(qiáng)暴露組和弱暴露組。以暴露程度(弱暴露=0，強(qiáng)暴露=1)為因變量，Logistic回歸模型計(jì)算高血壓患者的傾向評(píng)分指數(shù)，對(duì)匹配后的高血壓患者靶器官損害進(jìn)行對(duì)比分析。

2 結(jié) 果

2.1基線均衡性分析 以服用中藥累計(jì)時(shí)間42個(gè)月為節(jié)點(diǎn)分為強(qiáng)暴露和弱暴露組作為因變量，以受試者初次就診的早發(fā)家族史、病程、血壓級(jí)別、高危年齡、西藥服藥依從性、血脂作為自變量構(gòu)建Logistic模型，并使用946例病例數(shù)據(jù)擬合模型參數(shù)。以分配到強(qiáng)暴露組的概率值作為傾向評(píng)分值(PS值)，每個(gè)病例的PS值。采用SAS編程使用最優(yōu)匹配法(PSM)按1∶1匹配。得到646例匹配后數(shù)據(jù)集(323∶323)。分別以假設(shè)檢驗(yàn)評(píng)價(jià)匹配前后的樣本數(shù)據(jù)集的協(xié)變量分布均衡性，假設(shè)檢驗(yàn)選用秩和檢驗(yàn)和CMH法檢驗(yàn)，假定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。匹配前血壓級(jí)別、服藥依從性有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，匹配后血壓級(jí)別、服藥依從性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，其余均衡性得到改善，見表1。

表1 傾向評(píng)分匹配前后假設(shè)檢驗(yàn)法比較〔n(%)〕

2.2靶器官損害療效分析 以服用中藥累計(jì)時(shí)間42個(gè)月為節(jié)點(diǎn)分為強(qiáng)暴露組和弱暴露組，對(duì)服藥時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)靶器官損害(左心室肥厚、頸動(dòng)脈斑塊、肌酐輕度升高)情況進(jìn)行分析，考慮觀察時(shí)間分別采用Cox、傾向評(píng)分各種方法分析。結(jié)果顯示：弱暴露組易發(fā)生靶器官損害(HR=1.27，P=0.00)，傾向評(píng)分各種統(tǒng)計(jì)方法結(jié)果一致。靶器官損害中左心室肥厚、頸動(dòng)脈斑塊有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。傾向評(píng)分匹配法(P=0.052)，其他方法與Cox直接分析結(jié)果一致，見表3。服用中藥可以減少高血壓患者靶器官損害發(fā)生。

表2 中藥對(duì)高血壓患者靶器官損害的影響〔n(%)〕

表3 中藥對(duì)高血壓患者靶器官損害的影響(42個(gè)月為節(jié)點(diǎn)劃分暴露)

3 討 論

本研究首次應(yīng)用適合中醫(yī)辨證論治遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)的真實(shí)世界研究模式CPOE〔5〕取得了對(duì)中藥治療高血壓靶器官損害循證證據(jù)。該模式建立解決了目前中醫(yī)辨證治療慢性病療效評(píng)價(jià)中存在的問題，并可增加真實(shí)世界研究中醫(yī)臨床研究循證證據(jù)的級(jí)別。傾向評(píng)分方法是將所有混雜因素或協(xié)變量綜合成一個(gè)變量。主要用來均衡處理組和對(duì)照組間的協(xié)變量分布，用于將非隨機(jī)研究中混雜因素變成接近隨機(jī)化均衡處理，從而達(dá)到減少偏移的目的〔6〕。目前，在隨機(jī)化無法實(shí)現(xiàn)的臨床研究中，用傾向評(píng)分法平衡組間的混雜因素，已成為現(xiàn)今生物統(tǒng)計(jì)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展比較成熟的數(shù)據(jù)分析方法。

本研究結(jié)果顯示：混雜因素處理中，匹配前，影響因素中家族史、病程、血壓級(jí)別、高危年齡、血脂差異、服藥依從性在兩組患者中分布不均衡(P<0.05)。采用使用傾向評(píng)分配后家族史、血壓級(jí)別、高危年齡、血脂差異、服藥依從性在組間分布均衡，病程匹配后均衡新得到改善。靶器官損害評(píng)價(jià)，匹配前未發(fā)現(xiàn)組間的差別，匹配后顯示出差異，長(zhǎng)期服用中藥降壓寶系統(tǒng)的高血壓病患者靶器官損害的發(fā)生率較服藥時(shí)間短的患者是降低的，尤其是在頸動(dòng)脈斑塊和左心室肥厚發(fā)生率兩方面較為明顯。說明中藥降壓寶在協(xié)調(diào)治療高血壓方面有保護(hù)靶器官，減少靶器官損害的作用。中醫(yī)因?yàn)槠鋸?fù)雜干預(yù)及其干預(yù)的長(zhǎng)期性的特點(diǎn)很難實(shí)現(xiàn)隨機(jī)，傾向評(píng)分法可以有效地均衡混雜因素，發(fā)現(xiàn)臨床療效，為中醫(yī)藥臨床研究提供有效的新途徑。然而，臨床上對(duì)中醫(yī)藥治療高血壓減少靶器官損害的作用并未得到重視，相關(guān)研究不多。