類胡蘿卜素產業的研究分析

項學兵 王平 翟德偉,2 王城鋒 章益波 陳新志＊

（1.浙江省新昌縣浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江紹興312500；2.浙江省杭州市浙江大學，浙江杭州310000）

0 引言

類胡蘿卜素是一種具有特殊營養價值的脂溶性物質，有能力轉換為必需的維生素，它也是一類能夠給動植物提供天然色彩的非常重要的色素，同時它也是一種重要的抗氧化劑，廣泛應用于醫藥、保健、食品、飼料的營養強化和著色等各個方面[1～2]。目前產業化的類胡蘿卜素種類主要包括β-胡蘿卜素、角黃素、番茄紅素、蝦青素、玉米黃素、葉黃素以及阿樸酯等，在這些產品應用中，又以β-胡蘿卜素，角黃素和蝦青素的市場應用最廣，附加值最高，產品主要以合成方法為主[3]，現有的生產廠家包括DSM 公司、BASF 公司、浙江醫藥股份公司、新和成股份有限公司等，相關產品的利潤都很高，產業價值非常大。

1 β-胡蘿卜素

β-胡蘿卜素（β-carotene）不溶于水，微溶于植物油，在脂肪族和芳香族烴中有中等的溶解性，易溶于二氯甲烷、丙酮等。β-胡蘿卜素的化學性質不穩定，易在光照和加熱時發生氧化分解。β-胡蘿卜素對心血管疾病、某些腫瘤、衰老、光敏性疾病、白內障的發生發展具有一定的預防、延緩和輔助治療作用，提高機體的免疫功能。β-胡蘿卜素是一種強抗氧維生素，其淬滅活性氧和清除自由基能力的生理活性是維生素E的十五倍，可以保護機體組織不受氧化自由基的毒害，具有抗癌、抗心血管疾病和抗白內障等保健功能[4～5]。

β-胡蘿卜素主要有合成型和天然型，天然型又分為發酵法和植物提取法。受原料含量和純度低的限制，天然型β-胡蘿卜素產量很小，全球β-胡蘿卜素產量約在80～100噸/年。相比天然型，合成型β-胡蘿卜素價格較低，產量和市場規模相對較大，2020年全球產量可能到達1000噸[6]。

β-胡蘿卜素

1.1 β-胡蘿卜素的合成路線

1.1.1 C19+C2+C19路線

Roche 公司（2005 年相關部門轉至DSM 公司）率先完成β-胡蘿卜素的化學合成[7]，以β-紫羅蘭酮為起始原料，先合成C14醛，經縮醛保護后，再與乙烯基醚縮合，得到C16醛，然后與丙烯基醚縮合，得到C19 醛，最后與乙炔的雙格氏試劑加成得到β-胡蘿卜素，反應方程式見圖1。

圖1 C19+C2+C19路線合成β-胡蘿卜素

1.1.2 C15+C10+C15路線

BASF公司以β-紫羅蘭酮為原料，與乙炔加成、選擇性還原三鍵得到乙烯基-β-紫羅蘭醇，再與三苯基膦反應形成C15 三苯基膦鹽，最后以C15+C10+C15的連接方法經Wittig 反應得到β-胡蘿卜素[8]，反應方程式見圖2。

圖2 C15+C10+C15路線通過Wittig反應合成β-胡蘿卜素

1.1.3 C15+C10+C15路線：

國內部分廠家采用的是與BASF類似的合成β-胡蘿卜素工藝方法，主要是使用C15 膦酸酯代替經典的C15 三苯基膦鹽的技術[9]。在工藝過程中，使用亞磷酸酯代替三苯基磷進行反應，生成C15 膦酸酯，最后以C15+C10+C15 的連接方法經Wittig反應得到β-胡蘿卜素，反應方程式見圖3。該方法有很大的優點，即避免使用和處理毒性較大的三苯基膦和三苯基氧膦。

圖3 C15+C10+C15路線通過Wittig-Horner反應合成β-胡蘿卜素

2 角黃素

角黃素(Canthaxanthin)，又稱斑蝥黃，在結構上與β-胡蘿卜素相似，不同的是角黃素每一個β-酮芷環上有一個羰基，易溶于二氯甲烷、丙酮和二硫化碳等有機溶劑，由于吸收光作用而呈現深紅褐色。角黃素淬滅活性氧的活性和清除自由基能力是β-胡蘿卜素的兩倍。角黃素同樣具有重要的生理作用，具有保護機體組織、延緩衰老、抗癌防止心血管疾病等，同時在水產、家禽養殖等動物飼料添加劑方面，也可以使動物的外觀和卵更加鮮麗。國際市場角黃素價格是β-胡蘿卜素價格的近兩倍，FDA/WHO早就批準角黃素列入食品添加劑，并制定了質量標準[1,10]。

市場上銷售的角黃素主要也有天然型和合成型，天然型角黃素主要通過生物發酵法獲得，但由于發酵技術未能獲得大的突破，產量很小，成本很高，基本沒有太大的價值。合成型角黃素價格相對便宜，之前相關技術主要被Roche公司和BASF公司所壟斷，很難被開發，后期由于技術被突破，而且能夠實驗產業化，產品也被部分國內公司開始生產[10]。

角黃素

2.1 角黃素的合成路線

2.1.1 C40→C40路線

采用直接使用β-胡蘿卜素一步氧化得到角黃素的工藝路線[11]，之前由于工藝的原因，得到的產品純度較低，現在基本克服了相關問題，工藝比較成熟，得到的角黃素收率和質量都較高，工藝的成本也較低，各大廠家基本是采用此方法。工藝過程中，氧化反應的氧化劑為氯酸鈉，催化劑采用碘化鉀，反應十分完全，反應后經過處理直接得到產品角黃素，反應方程式見圖4。

圖4 從β-胡蘿卜素直接氧化法合成角黃素

2.1.2 C20+2C10→C40路線

Roche公司最先開發出角黃素的合成方法[12]，采用C20雙縮醛與C10化合物得到C40骨架，隨后酸水解得到角黃素，反應方程式見圖5。

圖5 C20+2C10→C40路線合成角黃素

2.1.3 2C15+C10→C40路線

BASF 公司隨后也開發了C15 三苯基膦鹽與C10 化合物縮合得到角黃素的工藝方法[13]，后經過國內企業改進，以膦酸酯替代三苯基膦為主要特征的工藝方法。工藝方式以α-紫羅蘭酮為起始原料，經多步反應得到C15化合物三苯基膦鹽，此C15化合物再與2,7-二甲基-2,4,6-庚三烯-1,8-二醛發生Wittig 縮合反應得到C40化合物角黃素，反應方程式見圖6。

圖6 2C15+C10→C40路線

3 蝦青素

蝦青素是一種紫紅色晶體，結構上在角黃素的β-酮芷環上多一個羥基，其本身穩定性不高，易氧化、見光易分解，不溶于水，可溶于有機溶劑二氯甲烷、丙酮等。蝦青素的氧化性極強，它淬滅單線態氧和捕捉自由基的能力比β-胡蘿卜素高10 余倍，具有清除體內自由基等多方面的生理作用，增強免疫力、抑制腫瘤、抗衰老、抗腫瘤、預防心腦血管疾病等作用，國際上已將其應用于保健食品、高檔化妝品、藥品等領域中，具有廣闊的應用前景[14]。

蝦青素也存在天然型和合成型的分別，天然型蝦青素主要來自于提取工藝，成本較高，價格昂貴，市場較小。目前90%以上的蝦青素都是通過化學合成法得到，但合成蝦青素難度很大，技術上要求很高，國內外對蝦青素的需求量越來越大，僅是用于水產養殖業的飼料級蝦青素，每年世界用量就在200噸左右，市場和利潤都非常高[15]。

蝦青素的結構式

3.1 蝦青素的合成方法

3.1.1 角黃素繼續氧化的路線

采用直接角黃素氧化得到蝦青素的工藝路線是最直接的方式[16]，但這種工藝路線步驟有點多，中間體不穩定，純度難以保證，工藝暫時得到的產品蝦青素收率和質量均較差，還沒有應用于大規模生產。工藝中角黃素的兩個羰基在強堿作用下形成烯醇雙負離子，與三甲基氯硅烷反應形成雙烯醇硅醚，用間氯過氧苯甲酸選擇性雙鍵環氧化，最后水解得到蝦青素，見圖7。

圖7 以角黃素為原料合成蝦青素

3.1.2 C9+C6→C15，2C15+C10→C40路線

Roche 公司最先完成蝦青素的合成工藝路線[17]，工藝中先以氧代異佛爾酮為起始原料，雙鍵在堿性條件下環氧化，堿性水解，氫化還原，羥基和羰基的雙保護，得到重要中間體C9合成單元；再使用丙酮和甲醛水溶液在微堿性條件下發生羥醛反應得到羥基丁酮，草酸脫水得到丁烯酮，同乙炔加成，硫酸重排得到重要的中間體六碳醇，將其羥基保護后得到此路線合成蝦青素的C6 合成單元；然后C6 合成單元的炔基用二異丙氨基鋰處理后與C9合成單元的羰基加成，在酸催化下水解脫保護和叔醇脫水，再選擇性炔鍵還原成雙鍵，與三苯基膦溴化氫反應得到C15 三苯基鹽；最后利用C10 與C15 三苯基鹽在堿存在下發生Wittig反應得到C40化合物蝦青素，見圖8。

C9單元和C6單元工藝步驟略

C15單元的合成

蝦青素的合成

3.1.3 C9+C6→C15，2C15+C10→C40路線

國際和國內最大的蝦青素生產廠家分別為BASF公司和新和成股份有限公司，它們的工藝路線合成工藝路線C9單元和蝦青素合成基本相同，主要不同在合成C15合成單元部分[18,19]，即采用支鏈C6叔醇的保護物與C9合成單元縮合得到C15合成單元，見圖9。

圖9 C15合成單元的合成

4 合成類胡蘿卜素產業的發展趨勢

4.1 工藝技術不斷完善

目前，國際性大公司DSM和BASF的技術優勢正逐步喪失，同時也形成了新的世界格局，國內的部分大企業基本已形成了大規模生產合成類胡蘿卜的能力，創新能力也比較突出，技術壁壘一方面不斷被突破，另一方面也在不斷建立新的技術優勢，同時也確定了小企業很難在短時間內進入該行業，所以產品利潤和產業價值在長時間內仍然很高。

4.2 產能產量不斷增長

在過去幾十年里，由于合成類胡蘿卜技術方面的限制，全球類胡蘿卜素基本被DSM 和BASF 控制，國內企業都收到了很大的限制。現在我們可能碰到了很好的時機，我國作為基礎化工原料的主要產地，原料得到很大的供應，合成類胡蘿卜技術也得到了很大突破，未來的產能會得到很大的提升，產量會不斷擴大，2019 年全球產量達到1500 噸，中國達到550 噸，預計2020年可能達到1800噸，中國可能達到600～650噸[3]。

4.3 生產成本逐步占優勢

我國有豐富的化工原料，是全球最主要的化工原料主產地，為合成類胡蘿卜產業提供了低廉的成本，雖然化工行業的環保和安全意識國家越來越重視，經過國內大企業的不斷努力，類胡蘿卜產業不斷健全和規范，成本優勢會逐漸加大，產業價值也會不斷提高。

4.4 國際供應缺口大

由于類胡蘿卜素在營養和飼料添加劑上的效果十分明顯，應用價值大大提高，國際市場的規模很大，產品價格也居高不下，類胡蘿卜素在2015 年前產能在800 噸/年，產業規模7 億美元，現在該數值差不多翻了一倍，2019 年產能1500 噸，產業規模到達14億美元，國際供應缺口非常大[3]。

5 結語

綜上所述，類胡蘿卜素廣泛應用于醫藥、保健、食品、飼料的營養強化和著色等領域。文章主要介紹類胡蘿卜素最重要的三個產品β-胡蘿卜素、角黃素和蝦青素等產品的研究，涉及國際、國內等合成方法、工業化生產和產業前景。