肥胖高血壓患者早期腎功能受損發生情況及影響因素研究

黃素蘭，梁莉，葛良清

肥胖合并高血壓患者是一個龐大的群體，超重和肥胖及其相關糖脂代謝紊亂已成為中國高血壓患病率快速增長的主要驅動力之一。隨著目前世界經濟水平的快速發展，全球范圍內肥胖和高血壓的患病率呈明顯上升趨勢，二者常并存，肥胖既可增加高血壓患者血壓控制的難度，也可促進多重心血管代謝危險因素的聚集，進一步導致心腦血管損害［1］。所以預防和控制高血壓、肥胖及其相關并發癥，已是我國面臨的重大公共衛生問題。研究證實，肥胖和超重是導致原發性高血壓病患者發生尿微量白蛋白（microalbuminuria，MAU）的危險因素之一［1］。肥胖高血壓患者出現MAU，除了肥胖本身這個因素外，其他相關的危險因素研究較少。本研究主要探討初診肥胖高血壓患者MAU發生情況和相關危險因素，以期對肥胖高血壓人群進行早期干預，預防、改善或逆轉早期腎功能受損。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續納入2015年12月—2017年12月在常德市第一人民醫院門診首次就診的高血壓患者456例為研究對象。診斷標準：根據2018年中國高血壓指南高血壓診斷標準［2］，在未使用降壓藥的情況下，非同日3次測量血壓并計算血壓均值，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg，或者既往有高血壓病史者。納入標準：入選前從未服用降壓藥或者自行停所有降壓藥4周以上（期間未發生心血管事件）。排除標準：（1）患有慢性腎臟病、泌尿系統疾病、痛風、多發性骨髓瘤、糖尿病等影響尿蛋白的相關疾病者；（2）繼發性高血壓、白大衣高血壓、假性高血壓等患者；（3）臨床白蛋白尿≥300 mg/g者；（4）慢性肝病、心力衰竭、腦卒中、心肌梗死和惡性心律失常等嚴重器質性病變患者。依據肥胖相關性高血壓管理的中國專家共識［3］，以體質指數（body mass index，BMI）進行分組，即肥胖組（BMI≥28.0 kg/m2）、超重組（28.0 kg/m2＞BMI≥24.0 kg/m2）、正常體質量組（BMI＜24.0 kg/m2）。本研究獲得常德市第一人民醫院倫理委員會審批，所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血壓測量 所有患者使用美國Spacelabs 90217-1Q型動態血壓監測儀行動態血壓監測，如果第1次測量成功率＜80%，則再次測量。進行動態血壓監測的時間為8：00～9：00到第2天8：00～9：00。設置白晝（6：01～22：00）和夜間（22：01～次日6：00）分別間隔15 min和30 min自動充氣并測血壓1次。監測結束后讀取參數24 h收縮壓、舒張壓，白晝收縮壓、舒張壓，夜間收縮壓、舒張壓，并計算夜間收縮壓下降率。夜間收縮壓下降率=（白晝收縮壓-夜間收縮壓）/白晝收縮壓 ×100%［2］。

診室血壓測量：患者在行動態血壓監測當天8：00～9：00進行診室血壓測量，并在行動態血壓監測前完成，測量前30 min禁止吸煙或飲茶、咖啡，靜坐15 min。采用經校正的電子血壓計測量右側肱動脈血壓。連續測量3次，測量間隔1～2 min，取平均值。

1.2.2 生化指標測量 清晨空腹狀態下抽血，采用生化自動分析儀（日立有限公司，型號HITACHI 7600-020）檢測總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、空腹血糖、肌酐、尿酸、尿素氮。以我國學者提出的MDRD改良公式計算估算的腎小球濾過率（eGFR）：eGFR=175×（血肌酐/88.4）-1.234×年齡-0.179×0.79（女性）［4］。

1.2.3 MAU測定 患者尿檢前1 d避免進食高蛋白食物，不做重體力勞動及劇烈活動，取清晨中段尿標本送檢，檢測MAU和尿微量白蛋白與肌酐比值（ACR）。ACR≥30 mg/g為MAU陽性，＜30 mg/g為MAU陰性。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；三組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析肥胖患者早期腎功能受損的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。樣本量估計：當樣本量大于所研究變量數的5～10倍時，是可以接受的。本研究中多因素Logistic回歸分析變量為10個，所納入研究組患者為111例，故認為樣本量符合要求。

2 結果

2.1 研究對象基本情況 本研究共納入456例高血壓患者，其中男280例（61.4%），女176例（38.6%）；年齡35～64歲，平均（46.9±7.8）歲；肥胖111例（24.3%），超重210例（46.1%），正常體質量135例（29.6%）。

2.2 肥胖、超重與正常體質量組患者一般臨床資料比較 三組患者性別、BMI、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、MAU陽性率、肌酐、尿酸、診室收縮壓和舒張壓、24 h收縮壓、白晝收縮壓和舒張壓、夜間收縮壓比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；三組年齡、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、eGFR、尿素氮、24 h舒張壓、夜間舒張壓、夜間收縮壓下降率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 肥胖、超重與正常體質量組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data of obese，overweight and normal-weight hypertensive patients

2.3 肥胖組患者MAU陽性組與MAU陰性組患者一般臨床資料比較 根據ACR水平，將肥胖組患者再分為MAU陽性組和陰性組，兩組患者空腹血糖、診室收縮壓和舒張壓、24 h收縮壓和舒張壓、白晝收縮壓和舒張壓、夜間收縮壓和舒張壓、夜間收縮壓下降率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組年齡、性別、BMI、腎功能指標、血脂指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.4 肥胖高血壓患者發生MAU影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否出現MAU為因變量（賦值：MAU陰性=0，MAU陽性=1），以單因素分析中有統計學意義的指標為自變量〔賦值：空腹血糖正常（＜6.1 mmol/L）=0、空腹血糖升高（≥6.1 mmol/L）=1；診室收縮壓正常（＜140 mm Hg）=0、診室收縮壓升高（≥140 mm Hg）=1；診室舒張壓正常（＜90 mm Hg）=0、診室舒張壓升高（≥90 mm Hg）=1；24 h收縮壓正常（＜130 mm Hg）=0、24 h收縮壓升高（≥ 130 mm Hg）=1；24 h舒張壓正常（＜80 mm Hg）=0、24 h舒張壓升高（≥80 mm Hg）=1；白晝收縮壓正常（＜135 mm Hg）=0、白晝收縮壓升高（≥135 mm Hg）=1；白晝舒張壓正常（＜85 mm Hg）=0、白晝舒張壓升高（≥85 mm Hg）=1；夜間收縮壓正常（＜120 mm Hg）=0、夜間收縮壓升高（≥120 mmHg）=1；夜間舒張壓正常（＜70 mm Hg）=0、夜間舒張壓升高（≥70 mm Hg）=1；夜間收縮壓下降率正常（≥10%）=0、夜間收縮壓下降率異常（＜10%）=1〕，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，空腹血糖、白晝收縮壓、夜間收縮壓下降率是肥胖高血壓患者發生MAU的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表2 肥胖組患者MAU陽性組與MAU陰性組患者一般臨床資料比較Table 2 Comparison of general clinical data between obese hypertensive patients with microalbuminuria and those without

表3 肥胖高血壓患者發生MAU影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of microalbuminuria in patients with obesity and hypertension

3 討論

MAU是一種大分子量的蛋白質，可作為腎小球受損和內皮功能障礙的早期診斷標志物，MAU與腎損害密切相關［5］。基于人群的調查研究顯示，MAU的總發生率為4%［6］；未合并糖尿病或高血壓的患者中，MAU發生率為7.1%［7］；合并高血壓的肥胖患者MAU發生率為19%［8］。這說明單純肥胖可以導致MAU增加，如果合并高血壓，則發生率進一步升高［9-10］。國內外多個研究報道了高血壓患者中BMI和MAU水平相關聯［6］。崔青等［11］提出，女性肥胖和肥胖性高血壓患病率雖均低于男性，但女性肥胖高血壓患者較男性肥胖高血壓患者更易發生腎損害，且腎損害程度更嚴重，女性肥胖高血壓患者需密切關注腎功能的問題。本研究結果顯示，所有高血壓患者中肥胖和超重者共占70.4%，這與既往的研究結論是相一致的［12］。本文中肥胖高血壓患者MAU發生率為40.5%，超重高血壓患者MAU發生率為24.8%，高于既往的研究。分析其原因：（1）既往部分研究分別計算了MAU和臨床蛋白尿患者，本文只納入了MAU患者。（2）本研究納入患者均是初診高血壓患者，大部分患者未治療，而既往的研究已應用降壓藥物治療，尿蛋白結果受降壓藥〔尤其是血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類〕的影響。

腎臟作為高血壓靶器官損害之一，既往大量研究證實了高血壓與MAU的關系［6，13］。另外，糖尿病是腎臟病的常見危險因素，糖尿病腎臟病是糖尿病微血管并發癥之一，臨床上以尿蛋白為主要表現，早期出現MAU，后期可發展為大量蛋白尿。進一步研究還顯示即使是非糖尿病、非高血壓患者，肥胖本身也會增加MAU發病風險［7］。MAU是臨床上一個值得重視的問題，因為其是肥胖人群發病率和死亡率增加的一個最重要危險因素［14］。目前關于肥胖引起蛋白尿的機制并不完全清楚，可能的原因有：內臟脂肪細胞可分泌細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-6、纖溶酶原激活物抑制劑-1及轉化生長因子等，這些因子通過參與自分泌或旁分泌增強內臟脂肪細胞炎癥表型的作用，導致腎臟足細胞和內皮功能障礙，增加腎小球基底膜的通透性，引起尿白蛋白的排泄［15］。

研究證實，MAU與多種心血管危險因素密切相關，如高血壓、糖尿病、高齡、吸煙、高脂血癥和代謝綜合征［7］。在實際臨床工作中，肥胖常與高血壓、糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征多個成分并存，可能存在協同作用，可進一步加劇腎臟損傷和功能改變，導致MAU進一步增加［16］。糖尿病可進一步增加肥胖和高血壓相關的心血管疾病風險［16］。既往多個研究顯示，代謝綜合征和MAU呈正相關［17-18］，代謝組分中與MAU關聯最強的是空腹血糖和血壓［19］。

在本研究中，將肥胖組高血壓患者根據是否合并MAU分為兩組，比較兩組的資料，結果顯示MAU陽性的肥胖高血壓患者有較高的空腹血糖、血脂和血壓水平。為明確哪些因素與MAU的發生有關，本研究進一步行多因素Logistic回歸分析，結果提示空腹血糖和白晝收縮壓升高是肥胖高血壓患者發生MAU的危險因素，而夜間收縮壓下降率是其保護因素，這與既往的結果基本相符。肥胖患者合并白晝收縮壓、血糖升高及血壓晝夜節律異常可能會對進一步加重腎功能受損，而控制白晝收縮壓、血糖和恢復血壓晝夜節律可能延緩或逆轉腎功能損害。

本研究的局限性：（1）本研究所納入的患者血糖指標只有空腹血糖，沒有餐后血糖和糖化血紅蛋白，無法完全明確血糖問題與肥胖高血壓患者腎功能損害的關系；（2）本研究只是橫斷面研究，無法獲得相關因素與早期腎功能損害之間的因果關系，因此需高質量的前瞻性研究進一步探討肥胖、血糖、血壓和其他指標與早期腎功能受損的因果關系；（3）尿標本只留取一次，不能完全排除試驗誤差和標本污染。

總之，肥胖高血壓人群是MAU發生的高危人群，早期對肥胖高血壓人群進行干預，以期預防、改善或逆轉早期腎功能受損，有助于減少心血管疾病并發癥和腎病進展的發生［15］。所以控制體質量、管理生活方式，同時使血壓、血糖達標和改善血壓晝夜節律可進一步延緩患者腎功能受損進展。綜上所述，肥胖高血壓患者腎功能受損的危險因素需進一步探討。需要在前瞻性研究中觀察肥胖患者血壓、血糖升高和血壓晝夜節律異常與包括腎臟疾病在內的心、腦、腎和血管之間的關系，以及干預這些指標后對心血管疾病發病和預后的影響。

作者貢獻:黃素蘭負責文章的構思與設計，數據收集與整理，統計學處理，結果的分析與解釋，論文撰寫；黃素蘭、梁莉負責研究的實施與可行性分析；梁莉、葛良清負責論文的修訂，并對文章整體負責，監督管理；葛良清負責英文的修訂；梁莉負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。