貝伐單抗聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的 Meta分析

林曉純 林坤鵬 林純旋

1 廣州市第一人民醫院體檢中心(廣州 510180)2 廣州醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽外科 (廣州 510095)3 廣東省中西醫結合醫院呼吸內科 (佛山 528200)

原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)作為全球性健康問題，其病因及發病機制尚未完全明確，但多有乙型或丙型肝炎病毒感染背景，而我國作為乙型病毒性肝炎大國，其肝癌發病率高，致死率高[1]。據全球癌癥統計，2018年肝癌新增病例841 080例，近50%發生在我國；死亡病例781 631例，近50%發生在我國[2- 3]。

由于肝癌發病隱匿，進展快，多數患者確診時已失去最理想的治療手段—外科治療(肝切除術或肝移植術)。針對無法手術切除的中晚期肝癌患者，首選肝動脈化療栓塞術治療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)[4]。TACE通過栓塞腫瘤供血相關動脈致腫瘤缺血壞死，達到抑制腫瘤生長、提高生存率等作用[5- 6]。但TACE術后出現腫瘤血管內皮細胞增殖、側枝循環建立，這與肝癌復發和轉移密切相關[7- 8]。目前，TACE聯用抗腫瘤血管生成藥是治療肝癌的重要手段。

貝伐單抗(bevacizumab)作為抗人血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的人源化單克隆IgG1抗體，主要通過與VEGF結合并阻斷其生物活性，抑制腫瘤內皮細胞的增殖、側枝循環的建立，從而達到抑制腫瘤生長與復發。貝伐單抗被用于治療結直腸癌、卵巢癌、肺癌和腎癌等惡性腫瘤，并被證實可延長無進展生存期、總生存期[9-11]。目前，動脈灌注貝伐單抗聯合TACE治療中晚期肝癌的療效仍存在爭議，且缺乏可靠的系統評價。本研究將通過meta方法對其療效及不良反應進行統計分析，為后續肝癌的綜合治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 數據庫檢索

截止至2019年10月28日，通過計算機對中文及英文數據庫進行檢索：中國期刊全文數據庫、維普期刊全文數據庫、萬方數據庫及中國生物醫學文獻數據庫、Embase、Cochrane Library、PubMed，并對有多次研究或臨床系列的文獻，選擇最新、質量最高的研究。

1.1.2 文獻檢索

以“題名”進行檢索：中文檢索詞：肝癌，肝細胞癌，原發性肝癌及肝腫瘤；貝伐單抗，貝伐珠單抗，阿斯瓦汀及安維汀。英文檢索詞：hepatocellular carcinoma，HCC，liver cancer，liver neoplasm，primary liver cancer及hepatocellular cancer；bevacizumab，avastin。上述中英文各自組合檢索。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型：無論盲法或分配隱藏與否的臨床隨機對照研究。

1.2.2 研究對象：經臨床，B超、CT、MRI等影像學聯合甲胎蛋白等檢查，或活檢病理結果確診為原發性肝癌；無法或放棄手術切除治療的中晚期肝癌患者。

1.2.3 干預措施：動脈灌注貝伐單抗+TACE組VS單獨TACE組。

1.3 排除標準

非原發性肝癌、非隨機對照、干預措施不符；非臨床試驗研究如綜述、臨床經驗總結及體會、動物實驗、個案報道等；重復報告及不完整一致或不能獲得數據的研究。

1.4 質量評價、數據提取

2名評價員獨立的按照設定的納入、排除標準對文獻進行篩選，對最終納入文獻進行Jadad[12]評分，提取相關數據，最后交叉核對。出現分歧時，與第三研究者商討解決。

1.5 評價指標

療效方面：3、6個月的有效率及疾病控制率，6、12個月的生存率；安全性方面：發熱、黑便、轉氨酶升高、惡心及過敏反應的發生率。

1.6 統計學分析

文獻數據采用Rev Man 5.2 軟件進行處理分析，并根據是否存在異質性選擇隨機或固定效應模型。本研究采用比值比(Odds ratio, OR)及其95%CI來表示二分類變量，Cochrane 漏斗圖來評估發表偏倚。數據均雙側檢驗，檢驗水準α取0.05。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

經數據庫檢索后獲得文獻246篇，剔除重復后剩136篇，再通過標題及摘要篩選出13篇詳讀全文，最終納入6篇[13-18]文獻，466例病例(治療組234例、對照組232例)。文獻檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及質量評價

2.2.1 對納入文獻中兩組間患者的例數、年齡及性別等基本臨床數據進行分析對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有良好的可比性(見表1)。

2.2.2 本研究納入6篇臨床隨機試驗，其中3篇[16-18]提及“隨機數字表法”，1篇提及盲法[14]，5篇[13-15,17-18]描述“失訪/退出”。根據Jadad量表，本研究納入6篇文獻中有3篇文獻質量≥3分，普遍質量較高(見表2)。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 近期療效：有效率(RR)與疾病控制率(DCR)

本研究納入的文獻中分別有4篇、3篇報道了兩組間相比較的3個月、6個月的RR、DCR數據。根據P≥0.1、I2≤50%，均選用固定效應模型。統計結果顯示動脈灌注貝伐單抗+TACE組的3、6個月的疾病有效率及疾病控制率均優于對照組,差異有統計學意義(P3,6個月O≤0.01，P3、6個月DCR<0.000 1)，見圖2～3。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入研究的質量評價

圖2 肝動脈灌注貝伐單抗聯合TACE與單獨TACE治療原發性肝癌相比較的RR數據

圖3 肝動脈灌注貝伐單抗聯合TACE與單獨TACE治療原發性肝癌相比較的DCR數據

2.3.2 遠期療效：6、12個月生存率

本研究納入的文獻中有分別有3篇、6篇報道了兩組間相比較的6個月、12個月生存率的數據。根據P≥0.1、I2≤50%，均選用固定效應模型。統計結果顯示，動脈灌注貝伐單抗+TACE組12個月的生存率高于TACE組(P12個月<0.000 01)，而6個月的生存率2組間比較的差異無統計學意義(P6個月=0.15)，見圖4。

圖4 肝動脈灌注貝伐單抗聯合TACE與單獨TACE治療原發性肝癌相比較的6、12個月的生存率數據

2.3.3 不良反應

本研究各有4篇納入文獻報道了2組間相比較的發熱、轉氨酶升高、黑便、過敏反應的數據，2篇報道了2組間相比較的惡心的數據。異質性檢驗結果均:P≥0.1、I2≤50%，選用固定效應模型分析。統計結果顯示2組間上述不良反應發生率比較的差異均無統計學意義(P發熱=0.84，P轉氨酶升高=0.90，P惡心=0.74，P黑便=0.81P過敏反應=0.69)(見圖5)。

圖5 肝動脈灌注貝伐單抗聯合TACE與單獨TACE治療原發性肝癌相比較的不良反應發生率的數據

2.3.4 發表偏倚評價

通過對本研究中12個月生存率的漏斗圖分析(圖形分布對稱性可)，表明納入的研究無明顯的發表偏倚(見圖6)。

圖6 肝動脈灌注貝伐單抗聯合TACE與單獨TACE治療原發性肝癌相比較12個月生存率的漏斗圖

3 討 論

肝癌為全球范圍內僅次于結直腸癌、胃癌的第三大消化道惡性腫瘤[3]，有高發病率、高致死率、惡性程度高、外科切除率低等特點，因此，極少部分肝癌患者具備根治性手術切除機會。

TACE為無法根治性手術的中晚期肝癌的首選治療手段，其治療原理基于肝臟的雙重血液供應優勢：肝癌組織90%以上血供來自于肝動脈分支，而正常肝細胞70%以上血供來自于門靜脈分支[19- 20]。TACE通過注入化療藥物、栓塞劑等藥物阻斷肝癌供血動脈，使局部癌細胞、血管內皮細胞缺血、缺氧，癌組織壞死，卻致使腫瘤新生血管形成、側枝循環建立等不良后果。有研究表明，相對于無TACE組，TACE組術后VEGF明顯表達，這可能與術后組織缺血缺氧而誘導VEGF表達上調有關[21- 22]。VEGF通過與受體結合促進血管內皮細胞增殖、分化，增加微血管通透性、誘導新生血管生成，而新生血管是腫瘤增殖和轉移的重要病理基礎[23]。肝癌的典型特征有動脈血管過度生成，而血管的生成涉及多因素多步驟的相互作用，受血管生成因子的雙重調節, 其中VEGF是對肝癌新生血管的形成起了關鍵作用，直接參與肝癌的生長及轉移[24- 26]。有Meta報道顯示，VEGF的高表達與肝癌療效差和無病生存期降低有關[27]。研究表明，肝癌患者TACE術后聯用抗腫瘤血管生成藥物較單獨TACE有更好的療效[28]。因此，肝癌患者有可能在TACE聯用抗血管生成藥物的聯合治療中獲益。

貝伐單抗是抑制腫瘤血管生成藥物，能有效抑制VEGF因子，減少新生血管的形成。目前，靜脈輸注貝伐單抗聯用其他抗腫瘤藥物已廣泛應用于多種癌癥的治療[9,29- 30]，其對肝癌患者有一定的療效[31- 32]。但部分研究表明靜注貝伐單抗聯合TACE與單獨TACE比較，并不能延長肝癌患者的中位生存期[33- 34]，而動脈灌注貝伐單抗聯合TACE時則可提高肝癌的治療效果, 顯著降低VEGF水平，延長患者的生存期[18]。由此可見，動脈灌注貝伐單抗聯合TACE有可能使肝癌患者獲益。

本研究納入了國內外有關經肝動脈灌注貝伐單抗聯合TACE治療肝癌的隨機臨床對照試驗，文獻質量普遍較高，具有較高的可信度。研究結果表明在有效率、疾病控制率、12個月生存率方面，貝伐單抗聯合TACE組優于單獨TACE組；在安全性方面，兩組間的發熱、轉氨酶升高、黑便、過敏反應發生率的比較，差異無統計學意義。因此，肝動脈灌注貝伐單抗聯合TACE治療肝癌的療效是值得肯定的，本研究為肝癌的治療手段提供新的循證學依據。但目前研究對象多局限于國內，未來仍需要大樣本、多中心，雙盲法的隨機對照研究進一步論證。