祛積通絡方聯合抗VEGF 治療非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的臨床研究

郝曉鳳，謝立科，胥靜，李曉宇，陸秉文，孫梅，金琪，明靜

視網膜靜脈阻塞疾病 （retinal vein occlusion，RVO）是最常見的視網膜疾病之一[1-2]，是導致失明的第二大視網膜血管性疾病，僅次于糖尿病性視網膜病變[3]。臨床表現為突然視力下降或眼前黑影遮擋，眼底可見視網膜靜脈高度擴張伴視網膜出血、水腫、滲出或缺血。黃斑水腫（macular edema,ME）和缺血是其主要并發癥，臨床上，根據阻塞部位，視網膜靜脈阻塞分為視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)，兩者可進一步分為缺血型和非缺血型。文獻報道非缺血型者34%在3 年內轉變為缺血性，視力的預后與灌注程度密切相關[4]。已經明確指出白細胞介素6（interleukin，IL-6）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平與黃斑水腫嚴重度存在相關性。美國眼科協會（American Academy of Ophthalmology，AAO）指南推薦，RVO 合并黃斑水腫首選抗VEGF 藥物，但黃斑水腫易反復發作，需重復注射；糖皮質激素緩釋劑傲迪適（OZURDEX）治療可作為二線治療選擇，仍需重復注射，并有白內障和青光眼風險。

本課題組從中醫角度研究發現，瘀血、水濕、痰濁與氣滯等病理因素往往混合存在于RVO 發生發展中，這些因素共存一體、相互纏綿的病理狀態統稱之為“絡脈之積”，概括RVO 病機為“絡損積阻”[5]，提出治療RVO 當先通絡，通絡必先祛積，并運用其經驗方“祛積通絡”方治療RVO 合并黃斑水腫療效明確。本研究旨在觀察祛積通絡方聯合抗VEGF 藥物治療非缺血型視網膜分支靜脈阻塞黃斑水腫 （BRVO-ME）臨床效果及優勢，為進一步深入研究提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2017 年9 月—2018 年12 月期間來自中國中醫科學院眼科醫院眼五病區的非缺血型BRVO-ME患者100 例（100 只眼），初次發病，且病程小于4周。中醫辨證為痰瘀互結兼水濕內停者。隨機分為對照組和試驗組，每組各50 例（50 只眼）。對照組：男26 例（26 只眼）、女24 例（24 只眼），年齡41～72 歲，平均（58.83±12.43）歲，ETDRS 視力，（16.5±13.1）個字母，視網膜中央厚度（central retinal thickness，CRT），（587.26±209.56）μm；試驗組：男27 例（27 只眼）、女23 例（23 只眼），年齡40～74 歲，平均（57.09±14.35）歲。ETDRS視力，（18.3±12.4）個字母；CRT，（609.90±181.35）μm。兩組前期資料比較，均無統計學意義（P＞0.05）。隨訪6 個月，平均隨訪183 d。本研究經過中國中醫科學院眼科醫院倫理委員會審核通過。研究結束時，共有6 例患者脫落（對照組4 例，試驗組2 例）。

1.2 試驗藥物

康柏西普眼用注射液（成都康弘藥業集團股份有限公司）；祛積通絡方由血府逐瘀湯合二陳湯加減而成，基本組成如下：桃仁、紅花、生地黃、當歸、地龍、蒼術、雞內金、法半夏、陳皮、茯苓、三七粉、防風等，由中國中醫科學院眼科醫院藥學部提供。

1.3 診斷標準、納入標準及排除標準

1.3.1 診斷標準 非缺血型視網膜分支靜脈阻塞西醫診斷標準[6]：（1）主要癥狀及體征，視力不同程度下降或眼前遮擋，單眼發病；（2）眼底檢查，1 個象限視網膜靜脈迂曲擴張，沿病變靜脈區有視網膜出血、滲出及水腫等，可伴有視乳頭水腫充血、邊緣模糊；（3）眼底熒光血管造影，可見靜脈充盈時間延遲，病變區熒光滲漏，毛細血管迂曲擴張，出血遮蔽，可出現少量或無毛細血管無灌注區。黃斑水腫診斷標準:光學相干斷層掃描 （optical coherence tomography，OCT）顯示視網膜中央厚度（CRT）＞280 μm。中醫證候標準[7]：痰瘀互結兼水濕內停，表現為眩暈頭重、胸腹悶脹，舌暗紅，苔膩滑，脈弦澀。視力減退，視物變形，反復發作，眼底表現為出血、水腫、滲出，舌暗紅，苔膩滑，脈弦澀等為常見癥的證候。

1.3.2 納入標準 （1）符合非缺血型視網膜分支靜脈阻塞西醫診斷標準者，且伴有黃斑水腫的患者（CRT≥300 μm ）；（2）符合中醫證候痰瘀互結兼水濕內停證辨證標準者；（3）初次發病，病程在4 周以內的患者(含4 周）；（4）年齡在40～75 歲。

1.3.3 排除標準[8]（1）伴有角膜混濁、角膜散光等對視力有影響的眼部疾病者；（2）既往有眼部手術史及前房淺、房角窄者；（3）合并嚴重肝、腎功能不全者；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）過敏體質患者；（6）曾經或正在參加類似的臨床試驗者。

1.4 治療方法

對照組：抗VEGF 玻璃體腔注射（康柏西普眼用注射液1+prn）。患眼術前1 d 常規左氧氟沙星眼液抗炎，手術在無菌手術室表麻下行玻璃體腔內注藥（距角膜緣3.5～4 mm 處垂直眼球中心進針，緩慢推注0.05 ml 康柏西普眼用注射液）。注射次數為1+prn 方式。抗VEGF 藥物prn 指征[9]：與前次隨訪結果比較符合下列任意一項：（1）ETDRS 視力下降≥5 個字母同時OCT 顯示黃斑積液；（2）OCT 在6 個方向掃描中任何一條顯示中央視網膜厚度增加＞100 μm；（3）黃斑新出血；（4）OCT 顯示上個月注射后持續不退的積液；（5）OCT 檢查發現任何變化提示復發黃斑積液。

試驗組：祛積通絡方+抗VEGF 玻璃體腔注射（康柏西普眼用注射液1+prn）。抗VEGF 用藥及方法同對照組。祛積通絡方每日1 劑，分2 次溫服，口服6 個月，觀察6 個月。

1.5 療效指標

1.5.1 視力選用ETDRS 視力表檢測視力[10]。被測試者于4 m 處，從第1 行第1 個字母開始，逐字閱讀，直到某1 行連續3 個字母認錯，當被測試者對字母不確定時，可以猜測，但只有1 次機會且不可更改，將答對字母圈起來，其得分是被測試者能正確讀出來的全部字母數。

1.5.2 視網膜中央厚度（CRT）采用蔡司光學相干斷層掃描儀測量視網膜中央厚度。玻璃體腔內抗VEGF 藥物注藥指征：黃斑區視網膜中央厚度CRT≥300 μm。

1.5.3 總注藥次數 治療期間+隨訪期內總共注藥抗VEGF 次數。

1.5.4 中醫證侯評分主癥：視物模糊，視物變形。眼底表現為出血、水腫、滲出。每項按無、輕、中、重4 個等級，分別為0、2、4、6 分；次癥：（1）眩暈頭重；（2）胸腹悶脹等；每項按無、輕、中、重4 個等級，分別為0、1、2、3 分，舌象、脈象只作記錄，不計分。

觀察時間結點：CRT、ETDRS 視力于基線、治療后1、3、6 個月記錄；中醫證候評分于治療前、治療后6 個月記錄；注藥次數于治療后6 個月記錄。

1.6 療效標準

參考歐洲視網膜疾病學會RVO 臨床指南[11]：（1）治愈CRT 正常。視力正常，或恢復至發病前視力，眼底出血基本吸收，光學相干斷層掃描血管成像各項指標正常。（2）顯效CRT 較初診時減少≥50%，視力或矯正視力增加20 個字母或以上，眼底出血大部分吸收(1/2～2/3)，光學相干斷層掃描血管成像各項指標明顯改善（3）有效CRT 較初診時減少＜50%，且≥10%，視力或矯正視力增加10 個字母或以上，眼底出血部分吸收(1/3～1/2)，光學相干斷層掃描血管成像各項指標有所改善。（4）無效CRT 維持原狀或繼續加重，視力無變化或減退，視網膜出血未吸收或增多，光學相干斷層掃描血管成像各項指標較前變差，出現新生血管性青光眼等并發癥。

中醫證候療效標準[7]：根據積分法來判定療效，（1）治愈中醫證候積分減少≥95%；（2）顯效中醫證候積分減少≥70%，＜95%；（3）有效中醫證候積分減少≥30%，＜70%；（4）無效中醫證候積分減少不足30%，或未減少，甚至出現增加，出現新癥狀。其中總有效率（%）=（顯效數+有效數）/總例數×100%。

1.7 安全性評價

包括心率、血壓、血、尿、生化常規檢查，不良反應及不良事件。

1.8 統計學方法

采用SAS 9.3 統計軟件分析，呈正態分布的定量資料以均數+標準差（）表示，計數資料比較用卡方檢驗，并做相關性分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證候評分

94 例患者治療前后根據以下中醫證侯評分標準進行評分，其中對照組46 例患者中有2 例（4.35%）于治療后中醫證候積分減少≥70%，22 例 (47.82%)患者治療后中醫證候積分減少≥30%，22 例 (47.82%)患者治療后中醫證候積分減少不足30%，其中4 例出現評分增加。治療組48 例患者中有15 例（31.25%）于治療后證候積分減少≥70%，26 例(54.17%)患者治療后證候積分減少≥30%，7 例(14.58%)患者治療后中醫證候積分減少不足30%，兩組比較，差異有統計學意義（χ2=5.76，P=0.020）。

表1 2 組患者治療前后中醫證候療效比較[眼只數（%）]

2.2 ETDRS 視力

隨訪6 個月，對照組46 眼中有22 眼（47.82%）治療顯效，ETDRS 視力或矯正視力提高≥20 個字母；15 只眼（32.60%）有效，視力或矯正視力提高10～15 個字母；9 只眼（19.58%）無效，5 眼出現黃斑水腫加重，其中1 眼出現新生血管性青光眼。試驗組48眼中有40 只眼 （83.33%）ETDRS 視力治療顯效，視力或矯正視力提高≥20 個字母；6 只眼（12.50%）有效，視力或矯正視力提高10～15 個字母；未出現并發癥；2 例（4.17%）無效，出現黃斑水腫加重。兩組6 個月ETDRS 視力進行比較，對照組與試驗組在治療后6 個月視力差異有統計學意義（χ2=5.21，P=0.040）（表2）。

表2 2 組患者治療前后ETDRS 視力有效率比較[眼只數（%）]

2.3 視網膜中央厚度(CRT)

兩組患者視網膜中央厚度在治療后1、3、6 個月均比治療前減少，組內比較存在統計學差異(對照組：t1個月=2.03,P1個月=0.045;t3個月=2.14,P3個月=0.030;t6個月=2.37,P6個月=0.020；試驗組：t1個月=2.42,P1個月=0.020;t3個月=3.10,P3個月=0.003;t6個月=3.47,P6個月=0.001)；組間比較，治療后1 個月(t=2.18，P=0.030)和3 個月（t=2.09,P=0.040），均有統計學意義；而治療后6 個月，無統計學意義(P＞0.05)（表3）。

表3 兩組治療前后CRT 變化()

表3 兩組治療前后CRT 變化()

注：* 同組治療前后比較，P＜0.05；# 2 組間同時間段比較，P＜0.05

2.4 相關性分析

視網膜中央厚度（CRT）與相應時間的ETDRS呈負相關(r=-0.501，P＜0.05)（圖1）。CRT 數值越大，ETDRS 字母數增加越少，差異有統計學意義。

圖1 視網膜中央厚度CRT 與ETDRS 字母數相關性

2.5 注藥次數

觀察6 個月對照組平均注藥次數是4.35±0.24；試驗組平均注藥次數是3.23±0.08。試驗組平均注藥次數低于對照組，t=2.07,P=0.040，差異有統計學意義。

2.6 安全性指標

本研究過程中未出現不良反應及不良事件。

3 討論

視網膜靜脈阻塞在祖國醫學中屬 “絡損暴盲”“視瞻昏渺”“血證”等范疇，《金匱要略》云：“外不傷輪廓，內不損瞳神，悠然盲而不見”，即指該病，為僅次于糖尿病視網膜病變的第二大致盲性視網膜血管病。文獻報道，RVO 的患病率為0.3%～1.6%，平均0.52%，但隨著年齡增長，RVO 患病率增加[12-14]。其中視網膜分支靜脈阻塞發病率是視網膜中央靜脈阻塞的5 倍。拉美地區人群患病率最高，亞裔次之[14]。在致盲性眼病中，RVO 占近10%，且沒有因種族與性別的不同顯現出差異[4]。

RVO 發病可由多種原因引起的血管內皮受損，血液流變學、血流動力學的改變或靜脈局部受壓等多種因素所引起[15]。其中CRVO 是視網膜中央靜脈受到壓迫或炎癥等影響，產生阻塞或導致血流動力學和血液流變學改變，進而導致血栓形成；而BRVO可能是因鄰近硬化的動脈壓迫交叉處管壁相對較薄的靜脈，因而引起靜脈功能性障礙或在交叉處血管內血栓形成[16]。目前發現，與RVO 相關的因素主要包括動脈粥樣硬化的危險因素、血液高粘度、視網膜靜脈血流緩慢或湍流[17]。RVO 常見的全身危險因素主要有年齡增長、高血壓、高血脂、高血糖、高同型半胱氨酸血癥[18]；其次，還有各種原因引起的凝血障礙或全身炎癥性疾病如白塞氏病、結節性多動脈炎等。此外患有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的肥胖男性也容易引起RVO。眼局部因素如青光眼、短眼軸也是RVO 發病的危險因素[19]。

黃斑水腫是RVO 最常見的并發癥，BRVO 患者第1 年黃斑水腫發生率為5%～15%，是RVO 患者視力下降的最常見原因[20]。新生血管生成是RVO 的第二大并發癥，25%的CRVO 患者會發生虹膜新生血管。此外，RVO 大部分會造成視網膜色素上皮改變、視網膜前膜形成等。本病臨床治療棘手，西醫以玻璃體腔注射抗VEGF 或糖皮質激素緩釋劑[21]，眼底激光或手術治療為主，但僅能針對其并發癥進行治療,且需反復注射。盡管在臨床實踐中發現有些非缺血型BRVO 合并黃斑水腫患者確有部分自愈傾向，但在所有關于RVO 的指南中，都明確指出合并黃斑水腫即有抗VEGF 治療指征，而非單純觀察，并指出抗VEGF 治療越早，患者視力獲益越早。研究發現，中醫藥聯合抗VEGF 可明顯降低BRVO-ME 患者中央視網膜厚度,使視力獲益更佳，并能改善患者中醫證侯狀況，提高生活質量，同時減少注藥次數，減輕患者經濟負擔[5]。

本病多由情志內傷、肝氣郁結、氣滯血瘀、飲食偏嗜、過食肥甘厚膩之品，痰飲內停，瘀血內阻，勞逸失度等病因所致。不論何種誘因引起，其客觀結果皆為瘀血形成，脈絡瘀阻、瘀久脈絡破損而出血[22]；同時，BRVO 病程漫長，“久病入絡”，其結果不僅瘀滯難除，還可因干血內阻，絡虛不能榮養，造成絡脈自身損傷，臟腑之氣難達病所以發揮調控作用，成為BRVO 黃斑水腫頑固難除、預后差的原因。目多細絡，以血為本，病邪在絡，多傷血分；而《素問·調經論》中云“病在血，調之絡”。那么，治療BRVO 當先通絡，使瘀血得除，新血漸生，氣血暢達，目得血養以明視。謝立科、郝曉鳳課題組分析本病中、西醫發病機理及主要病理，提出本病病機為“絡損積阻”，“積”包涵氣滯、血瘀、痰凝、水濕等積于體內[23-24]，因此，中醫治療應以“祛積通絡”為主要原則。

眼底血脈阻塞者，為難治頑疾，非一般通絡之品所能獲效，謝立科教授臨證時常投以地龍、僵蠶等蟲蟻之類以祛除脈絡之瘀，葉天士有云：“每取蟲蟻迅速、飛走諸靈，俾飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通”，蟲類藥中性辛溫者宜配伍養血滋陰之品；性咸寒者，則以辛溫養血之品相伍；這樣方能制其偏性而增強療效，對于眼底血脈瘀滯之疾，如果辨證準確，選藥精當，往往效果顯著。因出血而致瘀者，則當以祛瘀生新為主，RVO 眼底反復出血者，其病機核心在于瘀血不去，脈道不通，血不歸經，治療時徒有止血則不能打破出血-瘀血-出血的惡性循環，應化瘀去蓄，使血返故道，不止血而血自止。臨證可用三七等品，既可化瘀，又有止血之功。

祛積通絡方中桃仁、半夏為君，活血祛痰；紅花、三七、茯苓為臣，助君藥活血祛痰，通絡明目，目為五臟精血所滋；當歸、生地滋陰養血和血，以培補精血之源且無呆滯之弊，陳皮有理氣之功，既助血行，亦利痰化，雞內金消散諸般積滯，俱為佐藥；防風引諸藥上行，且能疏風散邪，以助明目，為佐使之用；諸藥合用，共奏理氣、化痰、祛瘀、通絡之效，即“祛積通絡”療法[5,23]。

本研究觀察視網膜中央厚度CRT 與相應時間的ETDRS 呈負相關，兩組間治療后1 個月、3 個月、6 個月相對于治療前的變化值比較，有統計學意義，說明中藥祛積通絡方聯合抗VEGF 治療（試驗組）與單純抗VEGF 治療（對照組）比較，在降低CRT 數值上有明顯作用；治療后6 個月ETDRS 視力結果顯示，試驗組優于對照組；兩組間治療后1、3、6 個月相對于治療前的變化值比較，表明試驗組視力較早獲益。研究顯示聯合中藥治療可減少注藥次數，減少患者的經濟負擔。同時，中藥在改善患者中醫證侯狀況、減少中醫證侯評分上有著明顯的、單純抗VEGF治療所不能及的優勢。