新型冠狀病毒肺炎治療用中藥注射劑溶劑選擇合理性探討*

邵 怡，彭 電

（1.廣西壯族自治區貴港市婦幼保健院，廣西 貴港 537100； 2.湖南長沙衛生職業學院，湖南 長沙 410100）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情暴發以來，至今已席卷全球，嚴重威脅著人類的生活和生命健康，但目前尚無確切有效的抗病毒藥物和疫苗問世。中醫藥在COVID-19 的救治中顯示出明確的療效[1-3]。自國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（簡稱《診療方案》）試行第三版開始加入中醫藥治療，并一直延續到試行第七版。試行第七版《診療方案》中，針對抗病毒中醫診療推薦了8 個中藥注射劑品種，用于重型、危重型病例抗病毒、退熱、減輕炎性反應及增強免疫等治療，并明確了具體用法[4]。現以《診療方案》推薦的中藥注射劑選用的溶劑與藥品說明書、相關專家共識和指南做比較，并以《中藥注射劑臨床使用基本原則（2008）》《中成藥臨床指導原則（2010）》《中藥注射劑處方點評指南（2012）》（簡稱《處方點評指南》）等為依據，尋找相關證據，探討溶劑選擇的合理性，以期為抗擊COVID-19 疫情的臨床一線合理使用中藥注射劑提供參考。現報道如下。

1 中藥注射液溶劑選擇的重要性

《國家藥品不良反應監測年度報告》（2018 年）顯示，中藥注射劑靜脈注射給藥途徑的不良反應/不良事件占48.7%，其他注射給藥途徑占0.6%[5]。在引起中藥注射液不良反應的諸多因素中，溶劑選擇不適宜是較普遍的因素之一。中藥注射劑成分復雜，單味中藥注射劑品種較少，多為復方制劑。單味中藥也含有幾十種成分，復方則由幾味甚至幾十味中藥組成。而有些中藥藥效成分本身就有致敏作用，如金銀花中綠原酸、水牛角所含的蛋白質等。有一些成分如色素、鞣質、淀粉、蛋白質等，以膠態形式存在于藥液中，在藥物與液體溶劑配伍后會發生氧化聚合，導致不溶性微粒增加。有些中藥注射劑中含有的生物堿、皂苷在與溶劑配伍后，由于pH改變而析出，導致不溶性微粒數大大增加。此外，中藥注射劑中的增溶劑、助溶劑、穩定劑等附加劑也增加了其物理化學變化的復雜性。中藥注射劑加入溶劑后，會發生復雜的化學、物理反應，影響其穩定性和療效。

中藥注射劑的溶劑選擇不當，易致不溶性微粒增多，引起刺激性炎性循環障礙、微血管阻塞等不良反應[6]。中藥注射劑的溶劑選擇不當，易導致有效成分析出，增加不溶性微粒數量，造成血腫損傷和壞死等情況發生[7]。可見，中藥注射劑的溶劑選擇是安全用藥的關鍵環節，應嚴格按藥品說明書、《中藥注射劑臨床使用基本原則》和《中成藥臨床指導原則》等要求，選用正確的溶劑。

2 抗COVID-19 的中藥注射液溶劑選擇

試行第七版《診療方案》推薦的抗COVID-19 中藥注射劑有喜炎平注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參麥注射液、生脈注射液、參附注射液和血必凈注射液。針對這些中藥注射劑，通過研究《診療方案》、相關指南和藥品說明書，并結合臨床應用專家共識[8-10]，梳理其所用溶劑，發現所選溶劑多為0.9%氯化鈉注射液（NS），僅生脈注射液和參麥注射液推薦溶劑為葡萄糖注射液（GS，5%和10%）。詳見表1。

表1 中藥注射液配伍溶劑選擇比較

3 溶劑對中藥注射劑穩定性的影響

中藥注射液與溶劑配伍后會發生各種化學、物理反應，影響溶液穩定性，從而影響注射液的有效性和安全性。針對所用中藥注射劑溶劑配伍后穩定性的相關文獻進行歸納，發現中藥注射劑與所選擇的溶劑配伍后，穩定性會有不同程度的改變。穩定性指標包括外觀、顏色、溶液性狀、pH、混合液中不溶性微粒數等。詳見表2。

4 抗COVID-19 中藥注射劑溶劑選擇的適宜性分析

4.1 應選用5%GS 作為溶劑的中藥注射劑

參麥注射液：含有皂苷類有效成分，在酸性溶液中易水解，苷元水溶解性下降，易產生微粒和混濁，其pH為4.0 ～6.5，故更適合與pH 相近的GS 配伍。參麥注射液與NS 配伍后不溶性微粒數較5%GS 增加明顯，可能是中藥注射劑含有的少量鞣質在水中呈膠體狀態，加入電解質后產生鹽析所致[19]。孟作文等[20]的研究也證實，參麥注射液與NS 配伍后不溶性微粒數較5%GS 增加明顯。葡萄糖溶液由于濃度越大黏度越大，可能會更易析出不溶性微粒。故推薦參麥注射液用5%GS 稀釋使用。

表2 診療方案所推薦中藥注射劑與常見溶劑配伍穩定性（室溫）

參附注射液：試行第七版《診療方案》推薦用NS 作溶劑，而藥品說明書、臨床應用專家共識和處方點評指南則推薦使用5%或10%GS 作溶劑。有研究顯示，參附注射液與NS 配伍后，4 h 內溶液澄明，未見沉淀生成及變色，pH 略有變化，但不溶性微粒增加，且紫外吸收最大峰值有顯著變化，因此不能與NS 配伍[17]。此外，由于參附注射液的pH 偏酸性，與NS 配伍后可能會因鹽析作用降低輸液穩定性，導致不良反應發生概率升高[21]。藥品說明書中注明，可選用5%或10%GS 為溶劑，優先選擇5%GS[22]。因此，參附注射液建議用5%GS 作溶劑。

4.2 應選用NS 作為溶劑的中藥注射劑

血必凈注射液：雖然血必凈注射液穩定性試驗結果顯示，與NS 和5%GS 配伍后有效成分、pH 在8 h 內相對穩定[13]，但因其偏堿性，在酸性條件下藥物中酚酸類成分可能游離析出，故靜脈滴注時不宜和其他酸性較強的藥物配伍。而NS 偏堿性，二者酸堿性接近，適合選用NS 作溶劑。藥品說明書和《診療方案》均建議用NS 作溶劑。

醒腦靜注射液：臨床應用專家共識[10]提到，醒腦靜注射液配伍GS 較NS 發生的不良反應多，可能原因是葡萄糖的pH 低于NS，醒腦靜注射液配伍GS 后形成的微粒直徑顯著高于NS，而后者則在合格范圍內。有研究發現，臨床選擇醒腦靜注射液的溶劑時，最適宜的是NS[18]。

喜炎平注射液：其主要成分為水溶性穿心蓮內酯，pH 為4 ～7，與偏酸性輸液配伍，穩定性和效價都有所降低。GS pH 為3.5 ～5.5，NS pH 為5 ～7，兩者pH 不同。楊小玲等[14]研究了喜炎平注射液與5%GS 和NS 配伍的穩定性，結果顯示，與5%GS 配伍用量為30 mL時，藥液不溶性微粒出現不合格現象；在相同濃度下，NS 作為稀釋劑時藥液的不溶性微粒數較GS 少。因此，建議喜炎平注射液以NS 作溶劑為宜。

痰熱清注射液：張丹丹等[12]對其與5 種輸液配伍后的澄明度及不溶性微粒進行了考察，除NS 外，痰熱清與5%GS 和10%GS、果糖和木糖醇的配伍液會隨時間的延長而析出更多的微粒。因此，臨床用痰熱清注射液時溶劑的最佳選擇是NS。

4.3 可選用NS 或5%GS 作溶劑的中藥注射劑

李淼等[23]的研究顯示，熱毒寧注射液分別與5%GS和NS 配伍，配伍溶液在0 ～6 h 內綠原酸等9 種成分的含量無顯著變化，表明該9 種成分在配伍藥液中均穩定。此研究結果還顯示，熱毒寧注射液在與5%GS 及NS配伍后，其pH 均無顯著變化，可見熱毒寧注射液在這兩種溶劑中均有較高的穩定性。同時，在與GS 配伍后，其穩定性將受到影響，患者出現不良反應的概率顯著升高。因此，熱毒寧注射液可選用0.9%NS 或5%GS 作為溶劑。

5 結語

不溶性微粒是指肉眼不可見的不溶性物質，具有較嚴重的危害性。在中藥注射劑和溶劑配置過程中，混合液的性狀改變會引起不溶性微粒增多，從而易引發不良反應。對于中藥注射劑，正確選擇溶劑是安全用藥的前提，也是發揮其療效的基礎。鄒鳳丹[24]報道，183 例中藥注射劑不良反應中溶劑種類不適宜達118 例，說明選擇不合理的溶劑是導致不良反應發生的重要原因。溶劑選擇不當是引發不溶性微粒數量超標，從而引發不良反應發生的重要因素之一。不溶性微粒增加或聚集有可能堵塞毛細血管，從而引發不良反應[25]。

鈉離子和氯離子是機體重要的電解質，對于維持人體正常的血液和細胞外液的容量和滲透壓起著非常重要的作用。有研究顯示，由于受溶液中氯離子和鈉離子影響，中藥注射劑的有效成分及附加劑等可能通過相互作用使溶液中游離的氯離子和鈉離子數增加而升高電導率，患者輸入過多氯離子和鈉離子可致水鈉潴留，引起水腫、血壓升高、心率加快、胸悶、呼吸困難等，甚至急性左心衰竭[26]。一般來說，大部分中藥注射劑含有未去除的大分子物質，氯化鈉含有鈉離子和氯離子，易析出大分子物質。因此，大多數中藥注射劑選擇不含電解質的GS 作溶劑，而由于黏性不同，選擇5%GS 更適宜。

針對如何合理選擇中藥注射劑溶劑，減少不溶性微粒量，筆者建議：首先，要遵循藥品說明書和有關循證醫學證據選用溶劑，配置時集中于靜脈用藥調配中心統一配制、注射器使用帶終端濾器的輸液器具等，以減少最終進入機體的輸液微粒。其次，國家應加大研究力度，尤其重視臨床對中藥注射劑上市后各個環節的再評價研究。最后，醫藥企業要加大中藥注射劑和溶劑配伍的研究，針對臨床應用出現的狀況和遇到的問題及時調整、修改藥品說明書，各環節共同把關，減少中藥注射劑不溶性微粒問題，保證安全用藥。

中藥注射劑溶劑的選擇，與藥品本身的性質、溶劑的pH 等有一定的相關性。目前推薦用于新冠肺炎的中藥注射劑的溶劑選擇值得商榷，有必要進行全面合理的溶劑配伍研究，明確選用溶劑的注意事項，確保中藥注射劑的安全使用。

綜上所述，對于抗COVID 的中藥注射劑，建議選用5%GS 作為溶劑的有生脈注射液、參附注射液和參麥注射液，宜選用NS 作為溶劑的有痰熱清注射液、血必凈注射液、喜炎平注射液、醒腦靜注射液，可選用NS 或5%GS 作為溶劑的有熱毒寧注射液。