洛匹那韋/利托那韋對新型冠狀病毒肺炎確診及疑似患者心率的影響

姚采平，郭燕華，凌建新，李燕華，邱 飛，2，劉建鋒，2△

（1.湖南醫(yī)藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 懷化 418000； 2.湖南醫(yī)藥學(xué)院·侗醫(yī)藥研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 懷化 418000）

自2019 年12 月新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情暴發(fā)以來，經(jīng)過幾個月的艱苦抗擊，我國的疫情防控已初見成效，但疫情仍在全球蔓延。國家衛(wèi)生健康委員會（簡稱國家衛(wèi)健委）、國家中醫(yī)藥管理局《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]指出，針對新冠肺炎的抗病毒治療可試用α-干擾素（成人每次500 萬U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2 mL，每日2 次霧化吸入）、洛匹那韋/利托那韋（克力芝，每粒200 mg/50 mg，每次2 粒，每日2 次，療程不超過10 d）、利巴韋林（建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用，成人用量每次500 mg，每日2 ～3 次，靜脈輸注，療程不超過10 d）、磷酸氯喹（成人用量500 mg，每日2 次，療程不超過10 d）、阿比多爾（成人用量200 mg，每日3 次，療程不超過10 d）。

作為最早被推廣用于新冠肺炎抗病毒治療的藥物，洛匹那韋/利托那韋除了特殊藥物禁忌及部分輕癥患者，入院患者多會使用此藥。臨床研究表明，洛匹那韋/利托那韋可引起腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)，盡管其被診療方案推薦，但具體療效有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證，且對其是否存在藥品說明書未提及的不良反應(yīng)也需要重視。雖然此前的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）暴發(fā)時都有人嘗試使用此藥[2-3]，但關(guān)于患者用藥后心率的變化情況卻少有文獻(xiàn)報道。本研究中觀察了新冠肺炎確診及疑似患者應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋后心率的變化情況，旨在為其安全用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖南醫(yī)藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院2020 年1 月15日至2 月13 日10 例因新冠肺炎（含疑似病例）入院患者的臨床資料，排除對洛匹那韋、利托那韋或其輔料過敏，重度肝功能不全，或正在服用主要依賴于肝藥酶CYP3A 進(jìn)行清除且其血藥濃度過高會引起嚴(yán)重和/或致命不良事件藥物的患者。10 例患者中，確診7 例，均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[1]，包括危重型1 例，重型5 例，普通型1 例；社區(qū)獲得性肺炎（疑似病例）3 例。男4 例，女6 例；年齡（54.00±15.53）歲 ；入 院 時 ，最 高 體 溫 （37.60±0.78）℃ ，最 低 心 率 （92.30±16.21）次/分 ，收 縮 壓（136.50±19.80）mmHg，舒張壓（79.10±11.68）mmHg；伴發(fā)熱7 例，咳嗽咳痰6 例，高血壓5 例，2 型糖尿病4 例，胸悶、氣促2 例，乏力、納差2 例，嘔吐、腹瀉1 例，鼻塞、眼干、流淚1 例，以及胸痛、銀屑病、膽囊結(jié)石、腎結(jié)石、冠心病、梅毒各1 例。

1.2 方法

所有患者均按照最新診療方案口服洛匹那韋利托那韋片（商品名克力芝，生產(chǎn)企業(yè)為AbbVie Ltd.，規(guī)格為每片200 mg / 50 mg，國藥準(zhǔn)字H20130693），每次2 片，每日2 次，療程5 ～7 d；注射用重組人干擾素α -1b 50 μg 霧化吸入，每日2 次；注射用胸腺法新皮下注射。具體停藥時間視病情而定，并給予對癥治療，包括左氧氟沙星、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、氟康唑、伏立康唑等抗菌治療，糖皮質(zhì)激素治療[甲潑尼龍琥珀酸鈉1 ～2 mg/（kg·d），用藥5 d]，二聯(lián)活菌散調(diào)節(jié)腸道菌群，胰島素控制血糖，根據(jù)需要聯(lián)合連花清瘟顆粒抗病毒治療，重癥患者需注意維持水電解質(zhì)平衡及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。同時，根據(jù)病情需要給予有效氧療措施，包括鼻導(dǎo)管、面罩給氧、經(jīng)鼻高流量氧療、無創(chuàng)及有創(chuàng)機(jī)械通氣。密切患者監(jiān)測生命體征、指氧飽和度等，監(jiān)測血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、動脈血?dú)夥治觯瑥?fù)查胸部CT 影像學(xué)表現(xiàn)，并行CD4/CD8/CD3細(xì)胞免疫芯片檢測。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者入院時、用藥第1 ～5 天、停藥第1 ～5 天，以及出院時靜息狀態(tài)下的心率，每次心率測3 次，取平均值，比較患者服藥期間心率較前一天的變化。同時，觀察服藥期間有無腹瀉、惡心、無力或疲勞、頭痛、糞便異常、嘔吐、出疹、失眠和疼痛、肝功能損害、體位性低血壓等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

入院時，確診患者中1 例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.3 ℃，心率98 次/分；疑似患者中2 例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫及心率分別為39 ℃ 和38.3 ℃ 、100 次/分和81 次/分。可見，受體溫影響，入院時發(fā)熱患者平均心率略高于體溫正常患者。經(jīng)降溫處理，服藥期間，所有患者體溫均正常，可排除體溫變化對心率的影響。患者治療過程的心率變化結(jié)果見表1。

表1 患者治療過程的靜息心率變化情況（n=10）

可見，10 例患者入院后靜息心率總體呈下降趨勢。有6 例患者用藥后最低心率低于60 次/分，其中1 例甚至低至41 次/分；用藥第1 ～5 天，分別有5 例、8 例、8 例、6 例、4 例患者的心率較前一天下降，其中確診患者用藥第2 ～3 天心率總體下降較明顯，疑似患者用藥第2 ～4 天心率總體下降較明顯。停藥后，所有患者心率均呈緩慢上升趨勢，并逐漸接近出院時的心率。

用藥過程中，7 例確診患者發(fā)生腹瀉3 例，轉(zhuǎn)氨酶升高4 例；3 例疑似患者發(fā)生腹瀉2 例，頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高各1 例；1 例患者因考慮洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用左氧氟沙星可能使Q-T 間期延長致心律失常，停用左氧氟沙星。

3 討論

全基因組特征研究顯示，新型冠狀病毒（SARSCoV-2）的基因組與嚴(yán)重急性呼吸綜合征病毒（SARS-CoV）相似度達(dá)80%，且其結(jié)構(gòu)中還包括至少4 個與獲得性人類免疫缺陷病毒（HIV）相似的結(jié)構(gòu)[4-5]。上述分子生物學(xué)研究結(jié)果提示，可從已在臨床得到廣泛應(yīng)用的抗HIV 藥物中篩選潛在的抗SARS-CoV-2 藥物。對SARS-CoV 蛋白酶（Mpro）抑制劑候選藥物的篩選研究發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋具有相當(dāng)大的潛力[6-7]。既往的臨床研究也顯示，該藥有較好的抗SARS -CoV 作用[8]。因此，新冠肺炎疫情暴發(fā)后，洛匹那韋/利托那韋也被國家衛(wèi)健委納入了抗病毒治療方案，但到目前為止其臨床效果尚不明確。作為一種最初用于抗HIV 的藥物，洛匹那韋/利托那韋用于普通肺炎的療效和安全性仍需要進(jìn)一步觀察，尤其要警惕藥品說明書未提及的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，新冠肺炎確診與疑似患者均按診療方案口服洛匹那韋/利托那韋片5 ～7 d，用藥后患者心率均不同程度的下降。盡管個別患者治療過程中可能因急性心力衰竭等導(dǎo)致心率驟降，但所有患者用藥后出現(xiàn)心率下降的趨勢是基本明確的，說明洛匹那韋/利托那韋治療病毒性肺炎時可使患者心率下降（其他不良反應(yīng)中最常見的是腹瀉，其次是轉(zhuǎn)氨酶升高）。

洛匹那韋是一種HIV 蛋白酶抑制劑，可阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。同時還有研究表明[9-14]，洛匹那韋可抑制Akt 磷酸化，通過Akt 介導(dǎo)的信號通路發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。洛匹那韋利托那韋片引起心率改變的作用是否與這些信號通路改變相關(guān)，需要進(jìn)一步研究。因此，對于接受洛匹那韋利托那韋片治療的患者，治療前應(yīng)加強(qiáng)用藥依從性教育，囑其定期復(fù)診，治療過程中加強(qiáng)心電監(jiān)護(hù)，尤其是重癥患者。同時，建議患者清淡飲食，注意藥物與食物同服可減輕胃腸道反應(yīng)，并加強(qiáng)運(yùn)動鍛煉，戒煙戒酒，警惕治療過程中出現(xiàn)的心率變化，必要時給予藥物干預(yù)，以防發(fā)生嚴(yán)重的心律失常。

綜上所述，新冠肺炎確診及疑似患者在接受洛匹那韋/利托那韋治療后均會出現(xiàn)不同程度的心率下降現(xiàn)象，由于藥品說明書并未提及這一不良反應(yīng)，故用藥時需加以警惕。本研究樣本數(shù)量小，研究結(jié)果可能存在局限性，且目前洛匹那韋/利托那韋致心率下降的確切機(jī)制尚不清楚，尚需進(jìn)行深入的研究。