不同神經肌肉阻滯（NMB）深度對腹腔鏡結直腸手術手術條件、圍術期肺氧合功能及術后肺部并發癥的影響

劉 毅 姜 輝 吳 歆 繆長虹 孫志榮 王 飛 鐘 靜

（復旦大學附屬腫瘤醫院麻醉科-復旦大學上海醫學院腫瘤學系 上海 200032）

隨著外科技術和設備的發展進步，腹腔鏡手術已經成為重要的腹部微創手術［1］。腹腔空間不足常會造成腹腔鏡手術實施困難［2］，有時甚至無法完成手術。高氣腹壓可增加腹腔空間但會抬高膈肌，降低肺順應性，功能殘氣量及無效腔減少，引起通氣血流比值失調［3］。越來越多的研究表明：與傳統的中度肌松相比，腹腔鏡手術中給予深度肌松能夠提供更好的手術條件［4］。2016 年，Kim 等［5］進行的一項61 人的腹腔鏡結直腸外科手術研究中表明，深度神經肌肉阻滯（neuromuscular blockade，NMB）可以降低維持手術視野需要的CO2氣腹壓［深度NMB組為 9.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），中度NMB 組為14 mmHg］。之前的關于深度NMB 應用于腹腔鏡手術的多項研究，其主要探討方向是手術條件的改善而非圍術期患者恢復［6-9］。相對于中度NMB，深度NMB 應用于腹腔鏡手術患者恢復質量是否改善有待進一步研究［10-12］。目前尚未見不同NMB 深度對腹腔鏡結直腸手術恢復質量尤其是圍術期肺氧合功能和術后肺部并發癥影響的報道。既往研究表明，腹腔鏡手術常伴隨的較長手術時間、特殊手術體位、氣腹引起的高腹腔壓力及高碳酸血癥等因素均會加重對肺組織的損傷，增加術后肺部并發癥的發生率［13］。我們假設與中度肌松相比，深肌松條件下術中維持的氣腹壓更低，對胸腔容積、肺順應性等方面影響更小，繼而改善圍術期肺氧合功能，減少手術后肺部并發癥發生率。本研究旨在觀察和比較高劑量羅庫溴銨與常規劑量羅庫溴銨所引起的不同深度的NMB 對腹腔鏡結直腸手術一般手術條件、圍術期肺氧合功能和術后肺損傷的影響，為進一步臨床應用提供依據。

資料和方法

一般資料本研究經復旦大學附屬腫瘤醫院醫學倫理委員會批準（倫理號：1503145-4）并取得所有患者的知情同意。以復旦大學附屬腫瘤醫院2017 年 6 月—2018 年 3 月收治的 76 例行腹腔鏡結直腸手術患者為研究對象，排除標準（滿足以下任意一項即予排除）：患者年齡＜18 歲或＞75 歲；美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級≥Ⅲ級；BMI＜18.5 kg/m2或≥35 kg/m2；既往神經肌肉疾病或者惡性高熱病史；重要臟器的衰竭；嚴重限制性肺病史；嚴重慢性阻塞性肺病（GOLD Ⅲ級或Ⅳ級）史；嚴重或未控制的支氣管哮喘病、肺部感染或支氣管擴張史；手術前使用正壓通氣（如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征持續氣道正壓通氣）；胸廓畸形和胸內疾病；需要在手術后轉入ICU；急性冠狀動脈綜合征或持續性室性快速性心律失常；拒絕或無法給予知情同意的個人；參與者在另一項介入性研究中既往腹部手術史；對舒更葡糖鈉或羅庫溴銨過敏［6-8，10］。由計算機生成隨機化表（在 https：//www.randomizer.org/form.htm 獲取），將76 名受試者隨機分為兩組：深度NMB 組（A 組）38 人和中度 NMB 組（B 組）38 人。所有手術均由同一組外科醫師完成。

麻醉準備、誘導與維持患者入手術室行生命體征監測，包括心電圖，有創動脈壓、脈搏血氧飽和度及麻醉深度監測。全身麻醉誘導采用丙泊酚靶控（使用Marsh 藥代動力學參數，氣管插管時效應室靶濃度 Ce 為 2.5 μg/mL）復合瑞芬太尼（0.2 μg·kg-1·min-1）輸注及舒芬太尼 0.3～0.4 μg/kg，羅庫溴銨（美國默沙東公司，愛可松@注射液）0.6 mg/kg。術中全身麻醉維持采用七氟烷（0.6～0.8 MAC）和丙泊酚持續靶控輸注（Ce=1.0 μg/mL），按需追加舒芬太尼，根據肌松監測情況間斷給予羅庫溴銨維持肌松，根據手術要求調整至合適的麻醉深度。術中維持麻醉深度指數（narcotrend index，NTI）為 27～46，且血壓波動在術前值的±20%以內。

機械通氣、肌松監測與管理根據預定義的公式［14］計算患者的理想體重（IBW）：男性為 50+0.91×［身高（cm）-152.4］，女性為 45.5+0.91×［身高（cm）-152.4］。機械通氣設定為容量控制通氣模式 ，潮氣量設定為8 mL/kg［15］，無呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP），FiO2設定為 0.5，兩組吸氣與呼氣比設定為1∶2，使用Drager Fabius 麻醉機（德國）進行通氣。調節呼吸頻率（以10 次/min 開始）以使呼末二氧化碳（end-tidal CO2，ET CO2）保持在35～45 mmHg 之間。維持通氣模式直至手術結束。

使用TOF-watch-SX 監測儀的肌加速度圖描記法監測神經肌肉功能。患者一側上肢外展固定，表面皮膚清潔后粘貼電極于腕部尺神經，傳感器探頭置于拇示指間，并保持其間無任何阻力。溫度探頭貼于手掌面，維持術中掌面溫度≥32 ℃。兩組患者誘導前均進行檢測儀的校準定標。隨即啟動肌松監測。誘導后通過間斷滴定給藥使患者達到各自的目標肌松監測深度。A 組給予持續5 s 的50 Hz超強刺激，間隔3 s 后改為1 Hz 的單刺激，即強直刺激后單刺激計數（post-tetanic count，PTC）監測。每隔 6 min 實施一次 PTC，維持 PTC 為 0～2；B 組首先給予 4 個頻率 2 Hz、波寬 0.2～0.3 ms 的成串刺激，連續刺激的時串間距離為12 s，即TOF 監測。維持TOF 值為 1～2。

兩組患者均在麻醉誘導后（T1）、氣腹后10 min（T2）、氣腹后 1 h（T3）、氣腹結束后 10 min（T4）共 4個時間點記錄呼吸參數，包括：潮氣量（tidal volume，TV），氣 道 峰 壓（airway peak pressure，Ppeak），PEEP 等，計算動態肺順應性（dynamic lung compliance，Cdyn）=TV/（Ppeak-PEEP）。在麻醉誘導前、T2、T3、T4 共 4 個時間點記錄患者平均動脈壓及心率。在 T1、T3、拔管后 30 min（T5）和術后 6 h（T6）記錄動脈血氣分析參數，包括：pH，PaCO2和PaO2。計算圍術期氧合指數（oxygenation index，OI）=PaO2/FiO2。手術結束前均靜脈給予鹽酸格拉司瓊注射液6 mg 預防惡心嘔吐，并予氟比洛芬酯50 mg鎮痛。手術接近結束縫皮時，兩組患者均靜脈注射舒更葡糖鈉，A 組劑量 4 mg/kg，B 組劑量 2 mg/kg。術畢待患者4 次成串刺激比值（train-of-four-ratios，TOFR）恢復至90%以上且評估良好后拔管。術后使用患者靜脈自控鎮痛（patient-controlled analgesia，PCA），含凱紛1 mg/mL，舒芬太尼0.5 μg/mL，背景劑量 4 mL/h，PCA 劑量 4 mL，鎖定時間 15 min。在蘇醒階段、蘇醒后 1～6 h、6～24 h、24～48 h 共 4 個時間段記錄患者的自覺疼痛評分。記錄患者術后第1天（D2）及第6 天（D7）的肺部并發癥情況，出院后60天通過電話回訪，跟蹤調查患者后續恢復情況。

觀察指標由外科醫師進行單盲整體手術條件評分，包括手術視野和肌肉松弛程度，分為極差（1 分）、差（2 分）、可接受（3 分）、好（4 分）和理想（5分），共5 個等級；記錄圍手術期術中氣腹壓（intraabdominal pressure，IAP）、呼吸和心血管參數等；計算并記錄 T1、T2、T3、T4 共 4 個時間點 Cdyn 以及T1、T3、T5、T6 4 個時間點 OI 數值；記錄手術時和手術后患者疼痛情況，如腹部疼痛程度（使用疼痛數字化評價量表，numerical rating scale，NRS）、肩部疼痛的發生率等；記錄腸功能恢復參數，如胃腸道排氣時間。另外還觀察了術后住院時間、術后D2和D7 的肺部并發癥（定義為符合以下6 項發現中的3 種或以上：咳嗽，分泌物增多，呼吸困難，胸痛或不適，體溫高于 38°C，HR 高于 100 次/分［15］）。記錄 D2和D7 兩組間術后肺部并發癥（postoperative pulmonary complications，PPCs）以及 30 天內再住院率等。外科醫師、評估手術條件評分和檢查術后變量的研究者對患者分組不知情。

統計學方法采用SPSS21.0 統計學軟件對數據進行分析。符合正態分布的定量數據資料以±s表示，定性數據以頻率和百分比形式表示。組間比較采用t檢驗；計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般資料深度NMB 組（A 組）和中度NMB組（B 組）患者在性別、年齡、身高、體重、BMI、ASA分級等方面差異均無統計學意義（P＞0.05），表明均衡可比（表1）。

表1 兩組患者臨床基本資料及手術方式的比較Tab 1 Comparison of clinical basic data and surgical methods in two groups

兩組患者圍手術期參數比較與B 組相比，A組整體手術評分顯著增加（P＜0.01），滿足手術所需的平均IAP 顯著降低（P＜0.01）。兩組患者平均心率和血壓差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者圍手術期參數比較Tab 2 Comparison of perioperative data in two groups

兩組患者手術后恢復質量參數比較與B 組相比，A 組腹部疼痛評分（NRS 法）顯著降低（P＜0.05）。A 組胃腸道通氣時間縮短（P＜0.05）。兩組患者在術后肩部疼痛、蘇醒室時間、術后住院時間、30 天內再住院率方面差異無統計學意義（P＞0.05，表3）。

表3 兩組患者手術后恢復質量參數比較Tab 3 Comparison of postoperative recovery quality in the two groups

Group A：Patients treated with deep neuromuscular blockade；Group B：Patients treated with moderate neuromuscular blockade.Data are reported as means±SD.

兩組患者圍術期肺氧合功能及PPCs 比較與T1 相比，Cdyn 在 T2 均降低（P＜0.05）；與 B 組相比，A 組在T3-T4 時 Cdyn 明顯增加（P＜0.05，圖1）。與 T1 相比，兩組 T3、T5 和 T6 的 OI 值較低（P＜0.05），而 A 組 在 T3、T5 和 T6 的 OI 值 高 于 B 組（P＜0.05，圖2）。與 B 組相比，A 組 PPCs 發生率降低（P＜0.05，圖3）。

圖1 兩組患者術中動態肺順應性比較Fig 1 Comparison of intraoperative pulmonary dynamic compliance in the two groups

討 論

腹腔鏡手術一般可以通過增加氣腹壓、調整患者體位和深度肌松3 種常用方式改善手術的操作視野。增加氣腹壓會引起病理生理學改變，例如心血管系統、肺通氣和內臟灌注方面的副作用［2］，增加術后肩部疼痛等。因此，腹腔鏡手術中氣腹壓應限制在一定范圍內，臨床一般為8～12 mmHg，推薦使用適合手術視野的最小氣壓，而非常規氣壓［16］。有研究認為深度NMB 可減少氣腹壓力，減少手術應激反應和手術后疼痛，同時擴大手術視野，改善手術條件［17-18］。隨著舒更葡糖鈉（一種修飾的γ-環糊精，為羅庫溴銨逆轉劑）在臨床上的應用，高劑量羅庫溴銨引起的深度神經肌肉阻滯在腹腔鏡手術中的應用范圍也在逐漸擴大［19］。

圖2 兩組患者圍術期氧合指數比較Fig 2 Differences in perioperative oxygenation index in the two groups

圖3 兩組患者術后肺部并發癥比較Fig 3 Comparison of postoperative pulmonary complications in the two groups

膈肌的肌松水平對腹腔鏡手術條件有重要影響。其收縮和意外活動會引起腹腔壓力和臟器位置的改變，影響外科醫師的手術操作，甚至可能導致器械刺破臟器或血管而造成嚴重的手術并發癥［20］。臨床常使用拇收肌作為肌松監測中評估的參考肌肉，膈肌肌松效應的持續時間比拇收肌短約30%，會引起麻醉醫師對患者肌松程度的誤判［21］。當加深NMB 程度時肌松劑的劑量增加可能無法使TOF 計數繼續變化，因此，臨床可使用PTC 監測。Martini 等［22］在系統化評估深度及中度 NMB 對腹腔鏡手術條件的影響時提出，PTC＜3 可認為深度肌松，TOF 1～2認為中度肌松。

Blobner 等［23］報道認為，深度肌松可提高腹腔鏡膽囊切除術視野評分，并使圍手術期不良事件的絕對風險降低 44%。Bruintjes 等［24］的 Meta 分析納入了12 個隨機對照研究，結果表明，高劑量羅庫溴銨引起的深度NMB 能改善多種手術方案的手術條件。其中多數研究的評分系統均結合手術空間、肌肉收縮、處理策略等，做成數字化的評分系統；所有研究中，高劑量羅庫溴銨組的評分平均改善約20%。在本研究中，深度NMB 組整體手術評分顯著增加（P＜0.01），提示高劑量羅庫溴銨的使用達到了改善手術視野和獲得良好手術條件的目的。滿足手術所需的平均IAP 顯著降低（P＜0.01），將氣腹壓限制在較低范圍內，降低了氣腹壓引起的內臟損傷和心血管系統方面的副作用。

Boon 等［25］在分析 260 例深度和中度 NMB 對腹腔鏡手術的圍術期影響時發現：多種手術方案中，深度NMB 組在血流動力學、手術時間、麻醉時間、手術后恢復和手術后疼痛均優于中度NMB 組。腹腔鏡手術后疼痛的原因是復雜的，可能涉及高氣腹壓力、組織損傷、二氧化碳激活腹膜傷害感受器、組織促炎細胞因子的表達以及腹肌順應性減弱等。本研究結果表明深度NMB 組腹部疼痛評分降低（P＜0.05），提示深度NMB 能夠減少手術后腹部疼痛，但對肩部疼痛的影響不大（P＞0.05），其原因可能是氣腹壓力的降低以及深肌松條件下腹腔壓力對腹壁損傷減小，其具體機制仍待深入研究。NMB 組腸道通氣時間縮短（P＜0.05），可能是由于深度NMB 減少了機體的應激反應，促進了胃腸道功能的恢復。

多種因素影響人正常肺功能，如氣道通暢、胸廓完整、肺組織順應性及血流灌注良好等［26］。外科手術操作不當可能引起膈神經受損，術后引流管放置位置不佳一定程度上會影響膈肌活動，術后疼痛以及腸腔內積氣、積液可導致呼吸運動受限、肺部排痰能力減弱從而增加肺部并發癥發生率，對肺功能造成損害［10，14，18］。

腹腔內高氣腹壓會對機體呼吸功能造成較顯著影響，其可使膈肌上移，降低膈肌活動度，進而增加胸腔壓力，限制肺擴張，直接或間接增加肺不張發生率［27］。而肺不張是引起術后低氧血癥的主要原因之一，其可引發一系列術后不良反應如肺炎及呼吸衰竭等［28］。當氣腹壓力為 10 mmHg 時，有研究顯示壓力增加5 mmHg，其氣道阻力、平臺壓及氣道峰壓增加12%、12.3%及5.5%［29-30］；當氣腹壓大于14 mmHg，患者肺順應性下降45%，氣道峰壓上升50%［31］。本研究結果顯示深度NMB 能夠增加OI（P＜0.05）及 Cdyn（P＜0.05），同時也降低了 PPCs（P＜0.05）。可能原因考慮與中度NMB 相比，深度NMB 條件下術中維持的氣腹壓更低，對胸腔容積、肺順應性以及通氣血流比值等方面影響減小，肺不張及急性肺損傷發生率減少，圍術期相關肺損傷更小。此外，前述研究結果表明深度NMB 改善手術條件，提高手術質量，可能會減少術中膈肌及膈神經受損發生率；且實驗結果提示深度NMB 改善患者術后疼痛及胃腸道積氣、積液，減少以上原因對術后呼吸運動、肺部排痰能力等方面的影響，間接改善圍術期肺損傷。但受限于樣本量和實驗設計，還需要進一步研究來闡述深度NMB 相較中度NMB 減少圍術期相關肺損傷的機制。

術后肌松殘留可能減弱患者術后肺部排痰能力，并引起肺泡有效通氣量不足、上呼吸道梗阻及反流誤吸的風險升高，導致患者圍術期肺損傷發生率增加［32］。肌松拮抗有助于降低術后24 h 呼吸系統并發癥的發生風險［33］。相對于國內普遍使用的膽堿酯酶抑制劑新斯的明，羅庫溴銨特異性拮抗劑舒更葡糖鈉的肌松逆轉作用更為顯著，5 min 內便可有效逆轉羅庫溴銨引起的深度NMB，其臨床應用使得深肌松手術后呼吸恢復延遲的風險被降低，大幅減少了肌松殘余對患者術后的影響，便于麻醉醫師針對不同的病例和手術方案實施個體化肌松管理，在多種手術中獲得穩定高質量的手術空間［34-35］。肥胖患者的腹腔手術存在更為嚴峻的手術空間不足的問題，采用深度NMB 聯合舒更葡糖鈉，能夠改善手術空間，同時縮短手術時間，提高手術效率［35］。本研究采用舒更葡糖鈉作為拮抗劑，聯合圍術期肌松監測，確保拔管前患者TOFR＞0.9，以減少肌松殘留對患者圍術期肺功能的影響。

本研究不足之處在于樣本量較少，評估時間較短，且不同外科醫師對手術條件的評價可能存在偏倚。后續外科醫師如能在手術后回顧手術視頻并就整體評價達成一致或可減少評價者偏倚。

綜上所述，本研究發現，使用羅庫溴銨誘導，舒更葡糖鈉拮抗的深度NMB 能夠改善手術條件及圍術期肺氧合功能，減少手術后PPCs。其也可降低術中IAP 和減少手術后腹部疼痛，促進術后胃腸道功能恢復，為臨床推廣使用深度NMB 進行腹腔鏡結直腸手術提供了理論依據。