腺苷受體及蛹蟲(chóng)草蟲(chóng)草素在新冠肺炎防治中相關(guān)的藥理機(jī)制＊

杜 靜，闞偉京，楊 健，賈竑曉

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，國(guó)家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和中醫(yī)科，精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100088；2.人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心，首都醫(yī)科大學(xué) 北京 100069；3.云南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 昆明 650091）

新型冠狀病毒肺炎又稱為新型肺炎，引起新型冠狀病毒肺炎的是一種新型的病毒COVID-19，有數(shù)據(jù)表明，中醫(yī)藥治療新冠肺炎是有效的。本研究討論了蟲(chóng)草類和蟲(chóng)草素，以及其腺苷受體介導(dǎo)的對(duì)急慢性肺炎的藥理作用。清朝汪昂《本草備要》、趙學(xué)敏的《本草綱目拾遺》、吳儀洛的《本草從新》均指出：蟲(chóng)草“保肺益腎，止血化痰，止勞咳，補(bǔ)精髓”；歷部《中華人民共和國(guó)藥典》記載蟲(chóng)草功效為：“補(bǔ)肺益腎，止血化痰”，可用于“久咳虛喘，勞嗽咯血，陽(yáng)痿遺精，腰膝酸痛”[1]；蟲(chóng)草類中藥中最重要的有效成分是蟲(chóng)草素（3'-脫氧腺苷），其是腺苷受體的激動(dòng)劑。西醫(yī)認(rèn)為，急性肺損傷時(shí)，腺苷在炎癥和損傷的肺組織中產(chǎn)生，在炎癥和組織重塑的調(diào)節(jié)中發(fā)揮多種作用。腺苷在急性肺疾病相關(guān)的病理過(guò)程中起到抗炎、抑制免疫風(fēng)暴產(chǎn)生、保護(hù)臟器損傷、修復(fù)重塑組織的作用，其中腺苷受體A1、A2A、A2B、A3的激活對(duì)這些疾病的治療具有重要的意義[2]，這與古老的中醫(yī)不謀而合。

本研究詳實(shí)客觀地綜述了蛹蟲(chóng)草蟲(chóng)草素和其腺苷受體在急慢性肺炎防治中，對(duì)于增強(qiáng)肺部人體免疫力、抑制病毒繁殖、抗炎促修復(fù)、抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生、保護(hù)肝臟、保護(hù)心臟、保護(hù)腎臟和抗肺纖維化等方面的多重藥物機(jī)理。

1 蟲(chóng)草素的功效與其化學(xué)結(jié)構(gòu)

蟲(chóng)草素（cordycepin），又稱蟲(chóng)草菌素、冬蟲(chóng)夏草素，化學(xué)名為3'-脫氧腺苷（見(jiàn)圖1）。分子量為251.24，溶于水和熱乙醇。天然蟲(chóng)草素的旋光度十分特別，決定了其的功效。市面上具有生物活性的蟲(chóng)草素產(chǎn)品多為培育蛹蟲(chóng)草生物合成而來(lái)的。蟲(chóng)草素在蛹蟲(chóng)草中含量較高約有0.12%，而在青海的冬蟲(chóng)夏草中含量較低約有0.02%[3]。在我國(guó)國(guó)內(nèi)的一些生產(chǎn)廠家，人工培育的蛹蟲(chóng)草中的蟲(chóng)草素可以達(dá)到1%-3%。

圖1 腺苷與3′-脫氧腺苷

1.1 蟲(chóng)草素是腺苷受體的特異激活劑

腺苷是能量代謝通路ATP的代謝產(chǎn)物。科學(xué)家把其譽(yù)為“生命的物質(zhì)”。腺苷是能量消耗后身體匱乏的一個(gè)重要信息物質(zhì)，可以激活人體的睡眠、免疫系統(tǒng)、組織修復(fù)、能量再生、清除細(xì)菌、病毒、癌細(xì)胞、廢物等一系列的身體免疫修復(fù)恢復(fù)機(jī)制[4]。腺苷受體（可以和腺苷特異結(jié)合的蛋白）大家族包括腺苷受體A1、A2A、A2B和A3等4個(gè)成員[4]。目前，有報(bào)道蟲(chóng)草素和A1、A2A、A2B、A3等腺苷受體亞型均可相互作用而產(chǎn)生抗炎，細(xì)胞修復(fù)、保護(hù)肺、肝、腎、心血管、大腦等功效[5-7]。腺苷和腺苷受體亞型A1和A2A具有高親和力，而對(duì)腺苷受體A2B和A3亞型則親和力較低[2]。蟲(chóng)草素和A1、A2A、A2B、A3的親和力都很好，這是蟲(chóng)草素比較優(yōu)越的方面[5-6]。

A1、A2A、A2B、A3這四個(gè)受體的分布和作用具體如下：

（1）腺苷受體A1廣泛在整個(gè)身體內(nèi)表達(dá)，但在大腦中表達(dá)的水平最高，特別是在興奮性神經(jīng)末端。A1受體通過(guò)阻斷神經(jīng)遞質(zhì)釋放調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)和減少燃燒率、保護(hù)大腦、調(diào)節(jié)睡眠，當(dāng)血氧濃度下降，心肌缺血時(shí)也起到保護(hù)心肌的作用[4]。

（2）腺苷受體A2A亞型在大腦的紋狀體、脾臟、胸腺、心臟、肺和血液的白血球和血小板等很多器官都有表達(dá)。A2A受體在大腦中對(duì)運(yùn)動(dòng)、精神行為、睡眠等方面起到調(diào)節(jié)作用；在外周組織中，A2A受體在對(duì)炎癥、心肌耗氧量、冠狀動(dòng)脈血流量、血管生成和癌癥等疾病的控制方面起到關(guān)鍵作用[4]。

（3）腺苷受體A2B亞型在體內(nèi)廣泛表達(dá)，幾乎存在于所有的器官，但表達(dá)量較低。在腺苷水平升高的條件下，如缺氧、局部缺血等情況下，對(duì)器官組織有一定的保護(hù)作用，使得組織在缺氧的情況下依然能夠存活[4]。

（4）在正常組織中，腺苷受體A3亞型主要分布在腦、肺、肝、主動(dòng)脈、睪丸和心臟部位。腺苷受體A3亞型激活后對(duì)于所在組織主要起到保護(hù)作用[4,8-11]。

值得注意的是，蟲(chóng)草素和腺苷受體A3亞型的親和力較高[12-13]。腺苷受體A3亞型在癌癥發(fā)病組織和炎癥組織的表達(dá)水平相當(dāng)高，大量的腺苷受體A3亞型在炎性組織被蟲(chóng)草素激活消除慢性炎癥，同時(shí)，大量的腺苷受體A3在癌癥細(xì)胞激活后會(huì)導(dǎo)致癌癥細(xì)胞凋亡[5-6,14]。

1.2 蟲(chóng)草素是強(qiáng)抗氧化劑

自由基是生命活動(dòng)中多種生化反應(yīng)的中間產(chǎn)物，但體內(nèi)自由基過(guò)多或清除過(guò)慢，則會(huì)攻擊并損壞大生物分子，如對(duì)細(xì)胞膜、線粒體的功能、核酸、及機(jī)體蛋白質(zhì)等造成損傷，在病毒性肺炎的進(jìn)程中，超氧化自由基可以損害線粒體的功能導(dǎo)致線粒體功能障礙，是急性呼吸性衰竭時(shí)導(dǎo)致肺細(xì)胞功能障礙的重要因素之一[15]。蟲(chóng)草素，即3'-脫氧腺苷，容易被氧化還原成腺苷，此過(guò)程可以減少組織的自由基。有研究表明，低濃度蟲(chóng)草素即能有效抑制自由基的氧化反應(yīng)，清除自由基，保護(hù)線粒體功能，保護(hù)全身細(xì)胞和組織免受氧化損傷的作用[16-18]。

1.3 蟲(chóng)草素可以選擇性地抑制信使RNA多聚核苷酸鏈的形成抗病毒、抗腫瘤

蟲(chóng)草素即3'-脫氧腺苷，被磷酸化生成3'-脫氧三磷酸腺苷后，可以和RNA多聚酶互相作用，終止多聚腺苷酸RNA鏈的合成，這對(duì)于抑制RNA病毒繁殖、抗腫瘤有著重要的作用（見(jiàn)下文）。

2 新冠肺炎的病理特點(diǎn)

目前，新型冠狀病毒所見(jiàn)傳染源主要是新型冠狀病毒感染的肺炎患者，經(jīng)呼吸道飛沫傳播是主要的傳播途徑，亦可通過(guò)接觸傳播和糞（尿）口傳播，甚至也可以通過(guò)氣溶膠傳播，傳染性較強(qiáng)。基于目前的流行病學(xué)調(diào)查，潛伏期一般為1-27天。其中81%為輕癥病例，表現(xiàn)為非肺炎和輕度肺炎癥狀；14%為重癥病例，表現(xiàn)為呼吸困難，且呼吸頻率≥30/min，血氧飽和度≤93%，PaO2/FiO2比值＜300，和/或在24～48 h內(nèi)肺部浸潤(rùn)＞50%；5%是危重病例，表現(xiàn)為呼吸衰竭、敗血性休克、或多器官功能障礙和衰竭。重癥的原因或許和炎癥因子風(fēng)暴（Cytokine Storm）有關(guān)，重癥和危重癥遠(yuǎn)期可能會(huì)導(dǎo)致肺纖維化。死亡病例多見(jiàn)于老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病者，約占2.3%[19]。重癥患者最常見(jiàn)的癥狀是發(fā)熱（98%）、咳嗽（77%）和呼吸困難（63.5%），多數(shù)患者出現(xiàn)器官功能受損，其中急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）（67%）、急性腎損傷（29%）、心臟損傷（23%）、肝功能不全（29%）和氣胸（2%）[20]。值得注意的是，許多攜帶病毒者無(wú)臨床癥狀約占1%，卻具有傳染性，因此有專家預(yù)測(cè)該病毒可能長(zhǎng)期與人類共存。

3 蟲(chóng)草素通過(guò)抑制RNA多聚腺苷酸尾的合成抑制RNA病毒繁殖

蟲(chóng)草素是新資源食品蛹蟲(chóng)草中的重要有效成分，科學(xué)研究證實(shí)，蟲(chóng)草素可以有效抑制多種RNA和DNA病毒的復(fù)制和繁殖，有文獻(xiàn)報(bào)道，蟲(chóng)草素能夠抑制以下RNA病毒的繁殖：流感病毒（Influenza virus）[21]、脊髓灰質(zhì)炎病毒（Poliovirus）[22]、鼻病毒（Rhinovirus）[23]、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus）[24]、丙型肝炎病毒（HCV）[25]、漢 坦 病 毒（Hantaan virus）[26]、小 角 病 毒（picornavirus）[27]、C型RNA腫 瘤 病 毒（type-c RNA Tumor viruses）[28]、塞姆利基森林病毒（Semliki Forest virus）[29]、西馬腦炎病毒（Western Equine Encephalitis virus）[30]，等等。蟲(chóng)草素也可以抑制DNA病毒繁殖，像單純皰疹病毒（Herpes Simplex virus，DNA virus）[31]、痘苗病毒（Vaccinia virus，DNA virus）[32]，等等。對(duì)新型的冠狀肺炎病毒COVID-19尚未見(jiàn)報(bào)道。蟲(chóng)草素對(duì)眾多RNA病毒的繁殖均有抑制作用，也很可能會(huì)有效的抑制新型RNA病毒COVID-19，因?yàn)镽NA病毒在人體內(nèi)的復(fù)制和繁殖機(jī)制幾乎是相同的。

蟲(chóng)草素為什么能夠抵抗RNA病毒呢？這是因?yàn)楹芏嗖《镜腞NA復(fù)制都有多聚腺苷酸尾（Poly A tail），蟲(chóng)草素是3'-脫氧腺苷，由于3'位少了羥基，可以干擾RNA的多聚腺苷酸尾的形成[22,27,29]，抵抗RNA病毒的復(fù)制和繁殖。所以被定義為RNA合成抑制因子，冠狀肺炎病毒COVID-19是具外套膜（envelope）正鏈單股RNA病毒（和脊髓灰質(zhì)炎病毒一樣）。實(shí)驗(yàn)證明，蟲(chóng)草素對(duì)這類正鏈單股RNA類病毒中的脊髓灰質(zhì)炎病毒是有抑制繁殖作用的（見(jiàn)圖2）。

4 腺苷受體及蛹蟲(chóng)草蟲(chóng)草素增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)

圖2 冠狀病毒COVID-19的繁殖及蟲(chóng)草素可能抑制Poly-A Tail合成抗COVOD-19病毒機(jī)制

4.1 腺苷增加是人體免疫緩解肺部炎癥的重要天然機(jī)制

在有肺部疾病的患者和肺損傷的動(dòng)物模型中，肺中腺苷水平均大幅升高[33-37]。有證據(jù)表明，在急性肺損傷過(guò)程中，損傷肺組織中腺苷升高起著重要的抗炎作用[38]。腺苷受體激活G蛋白導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP和Ca++水平的變化[39-41]，在生理?xiàng)l件下，這些受體參與多種穩(wěn)態(tài)和適應(yīng)性的調(diào)節(jié)。肺組織和上皮細(xì)胞都表達(dá)腺苷受體。肺病相關(guān)的其他關(guān)鍵免疫細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞都表達(dá)腺苷受體，并參與調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫[42-43]。

在一般的正常情況下，細(xì)胞外液中腺苷的濃度在40-600 nM之間[44]。在急性病理情況下，如敗血癥或缺血，患者腺苷濃度可高達(dá)10μM[45]。在慢性疾病（如關(guān)節(jié)炎[46]、哮喘和慢性阻塞性肺病[34]）中，濃度高達(dá)到100μM。急性組織損傷時(shí)腺苷水平升高，通常有抗炎和組織保護(hù)的作用。細(xì)胞外腺苷的主要來(lái)源來(lái)自釋放的腺嘌呤核苷酸的分解[37,47]，或來(lái)自浸潤(rùn)性炎性細(xì)胞，例如肥大細(xì)胞[48]、嗜酸性粒細(xì)胞[49]、中性粒細(xì)胞[50]，等等。該核苷酸隨后被外核苷三磷酸二磷酸水解酶CD39脫磷為AMP[51]，AMP隨后被外核苷5'-核苷酸酶CD73脫磷為腺苷[52]。在炎癥狀態(tài)下，常觀察到CD39和CD73的升高[53]。

4.2 蛹蟲(chóng)草蟲(chóng)草素增強(qiáng)淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞功能

越來(lái)越多的研究表明，蟲(chóng)草或蟲(chóng)草素有增強(qiáng)免疫力的作用[54-59]。蟲(chóng)草素可以增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖和分泌。首先，蟲(chóng)草素能增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞，釋放出免疫活性物質(zhì)——淋巴因子：白細(xì)胞介素、干擾素等[60-61]。淋巴因子大多通過(guò)加強(qiáng)各種有關(guān)細(xì)胞的作用來(lái)發(fā)揮免疫效應(yīng)。蟲(chóng)草素也可以直接誘發(fā)B淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)，或放大、調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。蟲(chóng)草素在低濃度（50μg/ml）時(shí)，可顯著促進(jìn)體外培養(yǎng)的小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖，蟲(chóng)草素還能促使淋巴細(xì)胞分泌γ-干擾素（一種高效的抗病毒活性物質(zhì)）[62]，使得人體對(duì)細(xì)菌、病毒和其他有害物質(zhì)的抵抗能力加強(qiáng)。

蟲(chóng)草或蟲(chóng)草素能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性和單核巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)[60-61,63-66]。蟲(chóng)草素提高并增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性、還可合成和分泌多種細(xì)胞因子，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫作用及直接殺傷靶細(xì)胞作用[60,66]。蟲(chóng)草素還能增高小鼠脾細(xì)胞NK活性及分泌IL-2，也能增進(jìn)人扁桃體活化T細(xì)胞分泌TNF-β等[67]。此外，對(duì)于巨噬細(xì)胞，蟲(chóng)草素可以將其分泌炎癥因子的M1狀態(tài)轉(zhuǎn)化成分泌抗炎修復(fù)因子的M2狀態(tài)，起到對(duì)細(xì)胞保護(hù)修復(fù)的作用[68]。

Kang[57]評(píng)估了蛹蟲(chóng)草對(duì)79位健康成年男性細(xì)胞免疫功能的影響及其安全性。連續(xù)4周服用等量的蛹蟲(chóng)草和安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，蛹蟲(chóng)草組NK200（P=0.0010）、淋巴細(xì)胞PI（P≤0.0001）、IL-2（P=0.0096）和IFN-γ（P=0.0126）均有顯著增加，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的不良反應(yīng)。蛹蟲(chóng)草能增強(qiáng)NK細(xì)胞活性和淋巴細(xì)胞增殖，對(duì)提高健康成年男性細(xì)胞免疫是安全有效的[57]。

5 腺苷受體和蟲(chóng)草蟲(chóng)草素在急性肺損傷中的作用

5.1 激活腺苷受體A2A和A2B在急性肺損傷中的保護(hù)作用

急性肺損傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）病因可能是肺炎（包括病毒性肺炎）、酸吸入、嚴(yán)重創(chuàng)傷或長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣[69]，嚴(yán)重時(shí)可能危及生命。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，ALI和ARDS的發(fā)病機(jī)制以炎癥細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生和炎癥中性粒細(xì)胞向肺內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)[70]為特征。無(wú)論是在呼吸機(jī)性肺損傷，還是脂質(zhì)體導(dǎo)致的急性肺損傷動(dòng)物模型，肺中的CD39和CD73水平升高，合成大量的胞外腺苷。細(xì)胞外腺苷在急性肺損傷中具有重要的抗炎作用。藥理學(xué)和遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腺苷受體A2A是介導(dǎo)脂質(zhì)體所致肺損傷中腺苷抗炎特性的主要信號(hào)途徑[71]。上調(diào)A2A可能改善急性LPS誘導(dǎo)的肺損傷后的愈合過(guò)程[72]，A2A還可以下調(diào)IL-12的表達(dá)[73]，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞因子環(huán)境向抗炎修復(fù)發(fā)展。最新的一項(xiàng)研究表明，吸入選擇性腺苷受體A2A激動(dòng)劑ATL202可減少脂多糖誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞遷移、微血管通透性和趨化因子釋放，成為臨床治療急性肺損傷的一種可能的治療方法[74]。

此外，研究表明，腺苷受體A2B在急性肺損傷模型中介導(dǎo)了腺苷的保護(hù)作用，A2B激動(dòng)劑可以減輕肺損傷，A2B基因缺失與損傷后生存時(shí)間縮短，并且肺白蛋白滲漏增加，肺泡液體無(wú)法清除。此外，肺泡液清除率的測(cè)量表明，激活腺苷A2B受體增強(qiáng)了缺氧后的肺泡液體轉(zhuǎn)運(yùn)清除，這表明A2B激動(dòng)劑治療是通過(guò)促進(jìn)肺中的液體清除和保護(hù)肺屏障完成的[53,75-76]。另有報(bào)道，A2B受體激活對(duì)缺血肺損傷也有組織保護(hù)作用[77]。上述研究表明，通過(guò)A2B的腺苷信號(hào)在ALI中起著重要的抗炎、肺泡液體清除、和組織保護(hù)作用。臨床上，醫(yī)生建議吸入A2B激動(dòng)劑用于治療急性肺損傷[78]。

總之，腺苷受體A2A的抗炎作用和A2B受體清除肺泡液體及保護(hù)肺屏障的作用對(duì)于急性肺損傷是十分有益的。目前，臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入二期。蟲(chóng)草素是腺苷受體A2A和A2B的激活劑，對(duì)于急性肺損傷可能起到好的效果。

5.2 激活腺苷受體A3可以抵抗細(xì)胞因子風(fēng)暴

當(dāng)病毒受感染的細(xì)胞因凋亡或壞死時(shí)，會(huì)觸發(fā)急性炎癥，其特征是使血漿和白細(xì)胞到達(dá)血管外的損傷部位，促炎細(xì)胞因子或趨化因子的激活[79-80]。促炎細(xì)胞因子或趨化因子可導(dǎo)致炎性細(xì)胞的聚集，炎癥、抗病毒和凋亡基因的表達(dá)增加，伴隨著大量的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷[81-82]。同時(shí)，再生過(guò)程和損傷的恢復(fù)也開(kāi)始了。在大多數(shù)情況下，這個(gè)修復(fù)過(guò)程可以完全使肺功能恢復(fù)[73,79-80]。當(dāng)細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生時(shí)，可觀察到更嚴(yán)重的病理變化，如彌漫性肺泡損傷、透明膜形成、纖維蛋白滲出和纖維化愈合。嚴(yán)重的炎性細(xì)胞因子/趨化因子可進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致全身細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)而引起多器官功能障礙。嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴，具有明顯較高水平的促炎細(xì)胞因子，包括干擾素（IFNs）、腫瘤壞死因子（TNFs）、白細(xì)胞介素（ILs）和趨化因子，等等，特別是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素6（IL-6）水平升高。炎性細(xì)胞因子釋放增強(qiáng)了免疫應(yīng)答，激活免疫細(xì)胞增殖，會(huì)進(jìn)一步分泌更多炎性細(xì)胞因子。這一連串的事件導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞之間的正反饋循環(huán)，由此導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴[79]。研究表明，細(xì)胞因子風(fēng)暴至少部分是IL-6介導(dǎo)的[83-85]。

A3的激活可有效抑制IL-6和IL-8的產(chǎn)生[86-87]，也導(dǎo)致PI3K/Akt的抑制和隨后的核因子κB（NF-κB）和MAPK信號(hào)通路的解除，從而導(dǎo)致抗炎癥到強(qiáng)大的抗炎作用[88]。在肺損傷時(shí)使用A3腺苷受體激動(dòng)劑顯著降低IL-1、IL-6、IL-12和TNF-α水平，同時(shí)降低免疫細(xì)胞浸潤(rùn)[89]。這可能與激活在免疫細(xì)胞上的A3腺苷受體有關(guān)，在細(xì)胞因子分泌的調(diào)節(jié)中起著重要作用。一期和二期臨床資料表明，高選擇性的A3AR激動(dòng)劑納莫地諾森（namodenoson）和畢利得諾森（Piclidenoson）具有良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)[90-91]。這表明其可能會(huì)代替激素，成為治療炎癥因子風(fēng)暴的候選藥物。

5.3 蟲(chóng)草和蟲(chóng)草素作為腺苷受體激動(dòng)劑對(duì)呼吸道炎癥的改善作用

浙江大學(xué)的傅水橋研究冬蟲(chóng)夏草提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)性脂質(zhì)體誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體注射后4-6小時(shí)給小鼠冬蟲(chóng)夏草提取物（10 mg/kg，30 mg/kg，60 mg/kg）能明顯降低支氣管肺泡灌洗液中總細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加（P＜0.05）。并可顯著降低支氣管肺泡灌洗液中LPS處理后TNF-α、IL-1β、IL-6和NO水平的增加（P＜0.05）。此外，DCXC可明顯降低LPS組iNOS、COX-2和NFκB p65-DNA結(jié)合能力的蛋白和mRNA水平（P＜0.05）[92]。

研究表明，蟲(chóng)草素在脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中抑制NO和促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的產(chǎn)生[68]。蟲(chóng)草素也可以提高人外周血單核細(xì)胞白細(xì)胞介素-10（IL-10）表達(dá)，以起到抗炎修復(fù)的作用[61]。另外，蟲(chóng)草素對(duì)誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎因子白細(xì)胞介素-2（IL-2）的植物血凝素和外周血單核細(xì)胞擴(kuò)增均有抑制作用。蟲(chóng)草素作為A3腺苷受體激動(dòng)劑，通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)而達(dá)到消炎的效果。該抗炎活性機(jī)制還可通過(guò)調(diào)抑制NF-κB功能，從而抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-12、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α（MIP-1α）、MIP-2的表達(dá)，達(dá)到抑制自身免疫性炎癥的作用[71,74]。

鄭星宇等研究了單味冬蟲(chóng)夏草防治老年患者呼吸道感染疾病臨床效果，80例患者被隨機(jī)分為三組。冬蟲(chóng)夏草湯劑治療（每周燉服2次，10 g/次）30例，冬蟲(chóng)夏草粉劑組（1.5 g/次，2次/天）26例，左旋咪唑?qū)φ战M24例，2個(gè)月為一療程。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理檢驗(yàn)冬蟲(chóng)夏草組的免疫球蛋白水平免疫球蛋白IgG、IGA、IGM優(yōu)于對(duì)照組[93]。上文中涉及的這些研究為蟲(chóng)草或蟲(chóng)草素在急性肺損傷方面的可能的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

6 腺苷受體和蛹蟲(chóng)草蟲(chóng)草素在低氧血癥時(shí)保護(hù)肺臟、大腦、心臟、腎臟等重要器官

6.1 低氧血癥或菌血癥時(shí)腺苷升高激活腺苷受體保護(hù)多種器官功能

腺苷是損傷后產(chǎn)生的一種信號(hào)分子，系統(tǒng)性地促進(jìn)傷口愈合和組織保護(hù)，在血管生成、基質(zhì)生成和炎癥調(diào)節(jié)中起著重要作用[94]。研究發(fā)現(xiàn)，在缺血[95]和敗血癥[96]的情況下，細(xì)胞外腺苷濃度升高，提供系統(tǒng)性保護(hù)，避免對(duì)宿主組織造成不必要的損傷。腺苷受體A2A的激活也被證明可提供廣泛的器官保護(hù)免受缺血損傷，這包括心臟[97]、肺[98]、肝[99]、腎[100]和脊髓[101]。特別是對(duì)于肺缺血再灌注損傷，A2A腺苷受體激動(dòng)劑抗炎有很好的效果。A2A激動(dòng)劑在肺移植模型中能夠明顯減輕缺血再灌注損傷，并阻斷了中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[102]。在早期再灌注期間，激活A(yù)2AR也可減輕肺部炎癥并保持肺功能[98,103-104]。在LPS誘導(dǎo)的小鼠損傷模型也顯示了A2AR介導(dǎo)的肺組織保護(hù)機(jī)制[105]。

同時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)腺苷受體A2B能夠維持心臟[106]和腎臟[107]中的組織功能完整性，腺苷信號(hào)在膿毒癥模型中也有抗炎作用。此外，如果基因敲除或拮抗腺苷A1和A3受體增加了盲腸結(jié)扎誘導(dǎo)的全身炎癥和死亡率[108-109]。A3受體還能夠激活肺缺血-再灌注損傷中的抗炎途徑[110]，A3受體激動(dòng)劑也可保護(hù)再灌注肺損傷，增強(qiáng)ERK活化和減少凋亡[110-111]。也有報(bào)道，A1受體的激活可介導(dǎo)缺血預(yù)處理和腺苷預(yù)處理對(duì)肺缺血再灌注損傷的保護(hù)特性[112]。

6.2 蟲(chóng)草和蟲(chóng)草素在低氧血癥或炎癥狀態(tài)下保護(hù)肺、肝、大腦和腎臟

蟲(chóng)草素能將人體免疫炎癥態(tài)轉(zhuǎn)化成免疫修復(fù)態(tài)，當(dāng)人體遭受病菌、病毒或病原攻擊的時(shí)候，表現(xiàn)出炎性模式：促炎細(xì)胞因子活性（IL-1β、IL-6、TNF-α）升高、趨化因子（CCL2）也升高等；造成功能細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致組織纖維化[67,113]（見(jiàn)圖3）。此時(shí)，蟲(chóng)草素可激活免疫系統(tǒng)，使免疫狀態(tài)成為M2的抗炎修復(fù)狀態(tài)，使免疫細(xì)胞釋放抗炎細(xì)胞因子（IL-4、IL-10、IL-13），增加巨噬細(xì)胞的吞噬作用，吞噬掉壞死的組織，同時(shí)分泌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子等，促進(jìn)組織的修復(fù)[61,68,114]（見(jiàn)圖3）。這種情況就是自身免疫系統(tǒng)作用下的康復(fù)。蟲(chóng)草素的這個(gè)作用機(jī)制涉及其保護(hù)器官組織，抗肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化的作用。

首先，蟲(chóng)草或蟲(chóng)草素可以防治肺纖維化[115-118]。有研究表明，14天連續(xù)灌胃喂服冬蟲(chóng)夏草粉可以改善氣管內(nèi)注射博萊霉素導(dǎo)致大鼠肺系數(shù)（肺重/體重）增大、負(fù)重游泳時(shí)間縮短、動(dòng)脈血氧分壓下降以及肺組織纖維化病變[118]。同時(shí)，在用蟲(chóng)草素治療博萊霉素（BLM）誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模時(shí)型發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)草素可以減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、降低成纖維細(xì)胞沉積、防止肺纖維化[116]。臨床實(shí)驗(yàn)觀察，冬蟲(chóng)夏草能擴(kuò)張支氣管，祛痰平喘[119-121]。張仲儀等[122]觀察20例肺間質(zhì)病患者應(yīng)用冬蟲(chóng)夏草膠囊的治療情況，療效顯著。蟲(chóng)草素用于預(yù)防肺纖維化發(fā)生，將對(duì)肺纖維化的防治方面有較大的臨床意義。

圖3 蟲(chóng)草素將免疫炎癥態(tài)轉(zhuǎn)化成免疫抗炎修復(fù)態(tài)起到抗纖維化修復(fù)器官功能的作用

蟲(chóng)草能減少心肌耗氧量，增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流，有可能改善心肌氧供需平衡，有利于改善心肌缺血缺氧的病理生理狀態(tài)，蟲(chóng)草水提取液2.5 g/kg腹腔注射1次，即明顯增強(qiáng)小鼠常壓耐缺氧能力，蟲(chóng)草菌絲發(fā)酵液能對(duì)抗垂體后葉素引起的家兔心肌缺血，并對(duì)甲狀腺素加去甲腎上腺素誘發(fā)的大鼠應(yīng)激性心肌梗死有保護(hù)作用。用蟲(chóng)草素給小鼠腹腔注射及灌胃均可顯著降低心肌耗氧量，對(duì)抗異丙腎上腺素增加心肌耗氧量作用，提高耐缺氧能力，延長(zhǎng)缺氧小鼠的生存時(shí)間[123-124]。

蟲(chóng)草及蟲(chóng)草素對(duì)肝臟的纖維化也有較好的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)草素和腺苷在腹腔注射硫代乙酰胺（TAA）致肝纖維化小鼠中的起到抗肝纖維化作用[125]。另發(fā)現(xiàn)，200 umol／L蟲(chóng)草素處理可顯著抑制LPS刺激下細(xì)胞MCP-1的mRNA和蛋白表達(dá)的增加，以減輕LPS刺激下的炎癥表型以及纖維化反應(yīng)，這可能是其對(duì)肝纖維化治療作用的主要機(jī)制[126]。

蟲(chóng)草和蟲(chóng)草素有很好的腎臟保護(hù)作用。蟲(chóng)草素可以抑制高糖誘導(dǎo)的大鼠腎小管上皮間質(zhì)化，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）來(lái)實(shí)現(xiàn)的[127]。蟲(chóng)草素還可以通過(guò)抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡對(duì)腎臟起到保護(hù)作用[128-129]。研究發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)草素對(duì)膜性腎病發(fā)揮作用的機(jī)制是能夠保護(hù)足細(xì)胞的足突和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，并抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的信號(hào)通路，保護(hù)補(bǔ)體介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷[130]。臨床上，沈穎等[131]在治療過(guò)程中，加用冬蟲(chóng)夏草臨床觀察31例急性腎功能衰竭患者顯示，加用冬蟲(chóng)夏草后較對(duì)照組尿滲透壓回升，尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）顯著下降，證實(shí)了冬蟲(chóng)夏草對(duì)于急性腎功能衰竭患者的腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)有良好的作用。此外，有兩個(gè)相關(guān)的研究也發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草對(duì)流行性出血熱急性腎損害有療效[132-133]。

蟲(chóng)草素還對(duì)腦缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護(hù)及炎癥調(diào)節(jié)作用，如對(duì)小鼠腦缺血再灌注損傷的研究表明，蟲(chóng)草素能改善小鼠的神經(jīng)行為，縮小腦梗死面積，抑制促炎癥因子白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，而增加抗炎癥因子白細(xì)胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的表達(dá)，并抑制真核細(xì)胞調(diào)控炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化。因此，蟲(chóng)草素對(duì)小鼠腦缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用及炎癥調(diào)節(jié)作用[134-135]。

7 結(jié)論與展望

長(zhǎng)期以來(lái)，西方醫(yī)學(xué)界一直在致力于開(kāi)發(fā)腺苷受體選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑[91]。選擇性腺苷受體A1的激動(dòng)劑對(duì)于心衰的病人及腎衰的病人可能會(huì)有些臨床效果[136-137]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)正在開(kāi)發(fā)A2A激活劑治療肺病和帕金森氏癥的臨床應(yīng)用和研究[138-139]。A2B和A3選擇性激動(dòng)劑也分別在炎性和自身免疫性興奮性疾病的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究[43,91]。腺苷受體作為急性呼吸應(yīng)激綜合征和急性肺損傷潛在治療靶點(diǎn)也有很多研究[140-141]。如A2B信號(hào)的保護(hù)作用可以對(duì)抗缺血肺損傷[77]。A3活化在減輕再灌注肺損傷中的保護(hù)作用也有用途[89]，腺苷激酶抑制可減輕急性肺損傷[142]。

蛹蟲(chóng)草蟲(chóng)草素可以激活腺苷受體A1、A2A、A2B、A3，對(duì)這四種受體的親和力幾乎相同[5-7,14]。研究證明，有增強(qiáng)人體免疫力、抑制病毒繁殖、抗炎、抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生、保護(hù)肺臟、保護(hù)肝臟、保護(hù)心臟、保護(hù)腎臟、抗肺纖維化的功效[143]。同時(shí)，蛹蟲(chóng)草和蟲(chóng)草素十分安全可靠，是國(guó)家批準(zhǔn)的新資源食品，副作用幾乎沒(méi)有，僅有大約0.5%會(huì)有真菌過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)孕婦和兒童的服用雖然沒(méi)有明確的研究，為安全起見(jiàn)建議不要使用。既然蛹蟲(chóng)草蟲(chóng)草素可以激活腺苷受體，那什么沒(méi)有蟲(chóng)草素新藥出現(xiàn)呢？

其實(shí)，蟲(chóng)草素在美國(guó)已經(jīng)被批準(zhǔn)為治療白血病的新藥[144]，受到西方的藥學(xué)理念的限制，必須用純蟲(chóng)草素。蟲(chóng)草素提純后，作為藥用的單體蟲(chóng)草素容易快速降解而失效，主要原因是在人體中存在的腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）會(huì)使蟲(chóng)草素快速脫氨基，而形成無(wú)生物活性的代謝產(chǎn)物——3'-脫氧次黃嘌呤核苷，為了延緩蟲(chóng)草素在體內(nèi)代謝時(shí)間，必需與防脫氨基的ADA抑制劑（如噴司他丁，Pentostatin）聯(lián)合使用，增加用藥成本，故一直影響蟲(chóng)草素的廣泛使用[144]。

我國(guó)自古至今，一直用未經(jīng)提純的蟲(chóng)草原粉養(yǎng)生治病。王成樹(shù)等[145]最近揭示在原生態(tài)的蛹蟲(chóng)草中，蟲(chóng)草素和噴司他丁伴隨性生物合成的分子機(jī)制，說(shuō)明了在蛹蟲(chóng)草中的同一基因簇上可同時(shí)合成蟲(chóng)草素（Cordycepin）和ADA抑制劑噴司他丁，揭開(kāi)了為什么蛹蟲(chóng)草原粉蟲(chóng)草素可以被人體利用，產(chǎn)生藥效的謎團(tuán)，也就是當(dāng)服用原生態(tài)的蟲(chóng)草素的同時(shí)也服用了腺苷脫氨酶（ADA）抑制劑-噴司他丁，防止了蟲(chóng)草素降解為3-脫氧肌苷（3-deoxyinosine）。我國(guó)的公司可以生產(chǎn)出高蟲(chóng)草素的蛹蟲(chóng)草粉，高達(dá)0.5%-3%，不用提純，就可以作有較強(qiáng)效果的（10 mg以上一片）的片劑或粉劑，這樣原生態(tài)蛹蟲(chóng)草粉里面的蟲(chóng)草素自帶ADA酶抑制劑噴斯他汀，同時(shí)也受原有的多糖大分子保護(hù)，十分穩(wěn)定，容易被人體吸收利用。因此，使用高蟲(chóng)草素（＞1%）的蛹蟲(chóng)草完全可以作為腺苷受體A1、A2A、A2B、A3的激活劑，既安全可靠，又自帶保護(hù)劑噴司他丁，比較濃縮可以制成片劑或顆粒劑，可以在病毒性肺炎的預(yù)防、輔助治療和康復(fù)中發(fā)揮應(yīng)有的作用，蟲(chóng)草素在冠狀肺炎中對(duì)防止細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生和保護(hù)肺泡組織的作用值得探討，以戰(zhàn)勝病毒，拯救生命。