針對目前已注冊的上市中成藥治療新型冠狀病毒肺炎臨床研究分析＊

孫夢華，謝雁鳴

（中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所 北京 100700）

新型冠狀病毒肺炎[1]（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），簡稱“新冠肺炎”，是由新型冠狀病毒感染，而引起的以發熱、乏力、干咳為主要表現的急性呼吸道傳染病[2]。世界衛生組織（WHO）將新型冠狀病毒所致的疾病正式命名為“COVID-19”。從中醫學角度來看，由新型冠狀病毒感染的肺炎亦屬于“疫”病范疇，病位在肺，是疫癘之邪夾“濕”傷肺而及于全身，可傷及營血，逆傳心包，氣陰兩虛[3]。作為一種新發疫病，自疫情爆發以來，疫情防治和患者救治形勢嚴峻、任務艱巨，而根據目前疫情現狀來看，COVID-19主要表現為高傳染率、低致死率的特點。國家衛生健康委員會先后組織專家制定了“新型冠狀病毒肺炎診療方案”（以下簡稱“診療方案”）。診療方案于第三版開始推薦中成藥，并強調中西醫結合治療[4]，在2020年3月3日國家衛生健康委員會發布的診療方案（試行第七版）[5]中指出：要在醫療機構救治中積極發揮中醫藥的獨特優勢，加強中西醫結合，完善中西醫聯合會診制度，促進醫療救治取得良好效果。診療方案中指出，在醫學觀察期階段，患者可使用金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）、疏風解毒膠囊（顆粒）等口服中成藥制劑；臨床治療期階段，中重癥或危重癥患者推薦使用血必凈注射液、喜炎平注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、生脈注射液等中藥注射劑。方案中特別強調要具體問題具體分析，根據不同病情輕重、不同體質類型及當地氣候特點等情況，參照方案中藥物推薦使用情況進行辨證論治。

2020年3月2日，習近平總書記在北京市考察新冠肺炎防控科研攻關工作時，指出要堅持臨床研究和臨床救治協同，科研和救治防控結合，讓臨床成果更多向臨床一線傾斜，堅持中西醫并用，加快推廣應用已經研發和篩選的有效藥物。本課題主要研究分析目前已上市的中成藥（含注射劑）治療新冠肺炎的臨床研究方案，并對國際注冊的臨床方案進行深度分析和評價，經過分析當前中成藥治療新冠肺炎的方案情況，全面掌握方案的研究設計，以便更好的進行臨床方案設計優化，減少時間、人力和經費等其他資源的浪費，立足于解決臨床實踐中認識上或應用上的問題，為臨床及科研提供高質量的有效性和安全性證據。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

以中國臨床試驗注冊中心網站（www.chictr.org.cn）和美國臨床試驗注冊中心網站（clinicaltrials.gov）為檢索平臺，檢索時間從建庫截至2020年3月10日10時，檢索詞為新型冠狀病毒、新冠肺炎、pneumonia、novel coronavirus、coronavirus pneumonia、2019-nCoV、COVID-19等。

1.2 納入標準

納入標準：研究內容為新冠肺炎治療、預防等相關研究；研究干預措施為中成藥治療；研究類型、對照措施及評價指標不做限制。

1.3 排除標準

排除標準：①研究干預措施非中成藥治療；②證候學調查研究。

1.4 數據提取

首先，由2名研究者根據制定的關鍵詞、納排標準進行篩選，并獨立閱讀研究方案的注冊信息，排除不符合納入標準的研究后，雙方進行交叉核對，確定需要納入的中成藥研究后，提取資料，并再次交叉核對，以保證數據提取的準確性和完整性。如遇分歧，通過討論或由第3位研究者裁決。采用Microsoft Excel建立資料提取表，對納入研究方案進行資料提取，具體條目主要包括：注冊號、研究題目、研究實施負責單位、研究類型、研究設計、注冊時間、經費來源、干預措施、研究人群、樣本量、療程及主要療效指標等。

圖1 篩選過程及結果

1.5 數據分析

對所納入的研究注冊和方案設計等基本信息進行描述性分析。

2 結果

2.1 研究方案檢索結果

根據檢索詞，進行檢索共獲取研究447個，通過閱讀注冊信息后，排除非中成藥相關研究408個，排除證候學調查4個，最終納入符合中成藥試驗方案的研究共35個（其中中國臨床試驗注冊中心網共32個，美國臨床試驗注冊中心網有3個），具體篩選流程見圖1。

2.2 納入研究方案的基本信息

本研究共納入35個研究，其中中國臨床試驗注冊中心網共32個，美國臨床試驗注冊中心3個。其涉及23種中成藥，納入研究方案注冊基本信息，具體見表1。

2.2.1 注冊研究來源

共納入35個研究，其中來源于中國臨床試驗注冊中心網共32個，占納入研究數量的91.4%，涉及22種中成藥；而來源于美國臨床試驗注冊中心網有3個，涉及兩種中成藥。

2.2.2 研究注冊時間分布

自新型冠狀病毒肺炎疫情發生以來，已有多個有關中成藥臨床研究注冊方案。自2020年1月27日起有研究方案進行注冊，2月13日注冊數量最多，達4個研究。

2.2.3 研究類型及研究設計情況

臨床研究的設計類型主要以干預性研究為主，共注冊34個（97.1%），其中屬于隨機對照研究的有29個（85.3%）、非隨機對照試驗4個、系列病例連續入組1個，以及包括1個觀察性研究，研究設計是非隨機對照試驗。

2.2.4 研究實施單位及研究經費來源情況

35個研究中的研究負責單位以湖北、北京、廣東和浙江為主。研究具體實施單位屬地以湖北、廣東和浙江為主。2個研究未提及具體參研醫院。從經費來源看，相關研究課題或基金支持開展的研究有8個（其中一個是企業共同資助），醫院自籌的研究有3個，企業資助的研究12個（其中一個是省科技廳共同資助），自籌經費研究11個，1個研究具體經費來源情況未詳細說明。

2.2.5 倫理審查及知情同意情況

35個研究中，31項（88.6%）研究通過了醫學倫理審查，4個研究未提及獲倫理委員會批準。

35個研究中，32個（91.4%）研究在納入標準中體現了患者需自愿簽署知情同意書。只有3個研究未對知情同意進行明確闡述，不能從注冊信息獲取相關信息。

數據分析表明，注冊的研究方案仍有少部分研究未上傳倫理審查批件，且一些研究未能在注冊信息中描述知情同意相關內容。雖疫情特殊，更是需要注意醫學倫理及患者（家長）的知情同意。

2.2.6 新冠肺炎診療方案（第七版）推薦藥物

新冠肺炎診療方案（第七版）中共推薦中成藥14種，口服中成藥6種,中藥注射劑8種，臨床治療效果較好。其中納入的35個研究中涉及的8種中成藥是新冠肺炎診療方案（第七版）中所推薦使用的藥物，且已注冊臨床試驗研究方案的共16個，所涉中成藥如下：喜炎平注射液（5個）、血必凈注射液（2個）、痰熱清注射液（2個）、連花清瘟膠囊/顆粒（2個）、藿香正氣口服液/滴丸（2個）、熱毒寧注射液（1個）、疏風解毒膠囊（1個）、參附注射液（1個）。

同時，在新冠肺炎診療方案（第七版）中，有6種藥物目前未進行臨床試驗研究方案注冊，包括金花清感顆粒、醒腦靜注射液、蘇合香丸、安宮牛黃丸、生脈注射液和參麥注射液。

2.3 注冊研究要素分析

通過對35個研究方案注冊信息的納入排除標準以及研究目的進行分類整理提取，研究方案設計要素（PICO）見表2。

2.3.1 研究人群

30個（85.7%）研究納入確診病例，涵蓋新冠肺炎輕型、普通型、重型和危重型。其中13個研究未明確分型，3個研究納入普通型，1個研究納入輕型、普通型或重型，4個研究納入輕型或普通型，3個研究納入普通型或重型，3個研究納入重型，1個研究納入輕型，2個研究納入的人群為確診病例或疑似病例：其中1個研究確診病例分型納入為重癥或危重癥。有3個臨床研究所納入人群為密切接觸者、未做有效防護者。1個研究納入的人群疑似病例。1個研究納入人群是健康人群，無身體不適癥狀。所有研究均對納入病例限定了具體的年齡范圍，此外，有3個研究在納入標準中詳細限定了中醫證型，證型主要限制為疫毒閉肺型、風熱證等；其他研究均未對中醫證型進行明確限定。

當前注冊的臨床試驗方案中，普遍存在研究目的和目標人群不清晰問題，因此，需要根據當前對疾病的認知情況及研究目的，進一步優化研究目標和納入排除標準，選擇合適的研究人群。

2.3.2 樣本量

35個研究方案共涉及總樣本量30064例。試驗組最大樣本量是10000例，最小樣本量是20例；對照組最大樣本量是10000例，最小樣本量是20例。樣本量100例以下的研究有17個，樣本量100-500例的研究有16個，樣本量500-1000的研究有1個，樣本量1000以上的研究有1個。2個研究未具體闡述試驗組和對照組各自例數，只有提及總例數。由該結果可知，所納入的研究方案中的樣本量差異較大。

2.3.3 干預措施

所納入的臨床研究方案中，共涉及23種中成藥，包括喜炎平注射液（5個）、復方魚腥草合劑（3個）、血必凈注射液（2個）、連花清瘟膠囊/顆粒（2個）、痰熱清注射液/膠囊（2個）、雙黃連口服液（2個）、抗病毒顆粒/口服液（2個）、金銀花口服液（2個）、藿香正氣口服液/滴丸（2個）、六神膠囊/丸（2個）、八寶丹（2個）、參附注射液（1個）、參芪扶正注射液（1個）、金葉敗毒顆粒（1個）、疏風解毒膠囊（1個）、熱毒寧注射液（1個）、感咳雙清膠囊（1個）、金蒿解熱顆粒（1個）、荊銀顆粒（1個）、咳速停糖漿（1個）、咳清膠囊（1個）、小兒化痰止咳顆粒（1個）、槐耳顆粒（1個）。在35個研究中，34個臨床研究為干預性研究，只有1個是觀察性研究。1個干預性研究未設置對照組，1個干預性研究對照組是空白對照。

2.3.4 結局指標

臨床研究方案報告的療效評價指標包括主要結局指標和次要結局指標。16個研究選取一個主要結局指標，剩余19個研究則選取多個主要結局指標。綜合所有主要結局指標來看，主要以退熱時間、疾病痊愈時間/有效率、新冠病毒核酸轉陰率、體溫復常時間、肺炎炎癥指數、死亡率、重癥轉化率、中醫癥狀評分為主。僅有8個研究在注冊方案中體現療程，有13個研究明確了評價指標的評價時點，其余大多研究均未體現該部分信息。主要結局指標數量較多，未能明確突出研究目的，且干預療程及評價時點不明確，也影響研究的實施和結果評價。

3 結論

本研究對中國臨床試驗注冊庫和美國臨床試驗注冊庫中有關中成藥治療新冠肺炎研究進行了檢索和描述分析。中成藥相關臨床試驗研究及時開展，實現了臨床防治和科學研究的同步。然而，在當前疫情緊迫的情況下，針對當下并不主張“一哄而上”的臨床試驗，相關研究設計和實施還有待優化，可能存在以下幾方面的問題。

（1）作為合格的研究者，須要科學嚴謹地設計臨床試驗，避免利益沖突。雖新冠肺炎來勢兇猛，是新發傳染病，且處于隔離的環境的下，所以在實施中困難頗多，但越是在艱巨的情況下越要堅持循證醫學和醫學倫理的底線，一切為患者著想，更是為了讓疫情得到有效的防治。

（2）臨床試驗必須通過倫理審查，患者需自愿簽署知情同意書，使受試者的權益、安全和健康得到保證，也可減少試驗過程中的脫落率。

（3）建議綜合考慮各種實施方面的可行性適當情況下增加樣本量，可提高試驗結果的可信性及準確度，以產出高質量的循證證據。

（4）結合臨床實際情況，綜合考慮患者病情、醫療資源及救治壓力的可行性，堅持做完整個試驗研究，不能中途放棄，以確保其順利完成。

（5）綜上結果可知，研究方案中報告的療效評價指標很多，主要療效結局指標數量偏多，有的指標缺乏臨床價值，或不能回答研究的主要問題。因此，本研究建議在臨床研究方案評價指標的選擇上是盡可能具有代表性和可行性，設置合理的療效評價指標。

（6）研究者在臨床研究中要注意收集藥物不良反應信息。國家藥品監督管理總局連續多年發布國家藥品不良反應監測年度報告，一些中藥制劑以及中藥注射液等由于缺乏循證醫學研究證據，許多中成藥說明書上不良反應一項均寫著“尚不明確”，所以應關注患者在中成藥使用過程中是否發生不良反應情況，為在研藥物今后使用中的不良反應發生情況提供參考依據。

（7）在臨床試驗研究中，要注意提高研究的質量，保證臨床試驗過程規范，結果科學可靠，數據可朔源，保證其真實性，才能更好地為臨床提供正確的參考。

（8）試驗結束后，需按照國際發表規范要求撰寫高質量核心期刊論文，讓試驗結果最優化呈現。

本研究通過對目前已注冊上市的中成藥治療新冠肺炎的臨床研究方案分析，總結了目前中成藥正在進行的臨床試驗研究情況，了解方案的研究設計、實施，以期為當前和后續更多的臨床研究方案提供參考，更好的為臨床服務，提高新冠肺炎的診治療效，眾志成城抗擊肺炎！