基于數據挖掘探索中醫治療新型冠狀病毒肺炎的組方規律并驗案分析一則＊

張偉健，郭紹舉，姜小艷，李海文，許藝飛，黃彥子，陳新博，梁藝鐘，黃 彬，潘華峰，劉禹翔

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院 深圳 518033；2.深圳市中醫院 深圳 518033；3.廣州中醫藥大學 廣州510405 4.黃彬名中醫工作室 深圳 518033）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019,COVID-19）（以下簡稱新冠肺炎）是以發熱、干咳、乏力為主要表現的急性傳染病，人群普遍易感[1]，可歸屬于中醫的疫病范疇。新冠肺炎自2019年底從武漢爆發以來，在以習近平同志為核心的黨中央堅強領導及切實有力的舉措下，疫情的防控和救治工作取得了顯著成效，并獲得了世界衛生組織的高度贊賞與認可[2]。在診療方案上，中國的戰“疫”經驗是中西醫協同、共同智慧的結晶，為建立健全中西醫協作的診療機制[3]，國家先后派遣了五批中醫醫療隊進駐武漢各大醫院。臨床實踐亦表明，中醫藥的深度介入診療具有較好療效，據衛健委報道，北京市中醫藥參與新冠救治的總有效率就高達92%[4]。中醫藥在改善患者的臨床癥狀、縮短治療周期和降低重癥轉化率等方面具有顯著優勢，值得在新冠肺炎的防控和救治工作中開展。但目前中醫各家對于新冠肺炎病因病機的認識以及治法方藥的選擇上仍有較大爭議，遣方用藥的主觀性和不規范性有可能制約中醫療效的發揮。為進一步總結中醫治療新冠肺炎的用藥特點及組方規律，加深對其病因病機的認識，以期更好地發揮中醫藥的防治優勢，本研究運用Apriori關聯規則算法、復雜系統熵聚類等高級數據挖掘方法，對第六版新冠肺炎診療方案及中國知網、維普、萬方數據庫中收錄的中醫治療新冠肺炎的處方進行分析[5]，現將研究結果詳述如下。

1 資料與方法

1.1 處方來源

所有處方均來源于2020年1月1日-2020年2月19日發表在中國知網、維普、萬方數據庫的相關文獻及2020年2月19日國家衛健委發布的第六版新型冠狀病毒肺炎診療方案[1]。

1.2 納入標準與排除標準

（1）納入標準：用于治療新冠肺炎確診患者的處方；劑型為中藥湯劑的處方[6]；提供具體藥物組成的處方；有標明出處的處方；第六版新冠肺炎診療方案中記載的處方。（2）排除標準：非治療新冠肺炎確診患者的處方；劑型非中藥湯劑的處方；未提供具體藥物組成的處方；未注明出處的處方。

1.3 分析軟件

采用中醫傳承輔助平臺V2.5軟件，由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.4 數據錄入與預處理

參照2015版《中華人民共和國藥典》對篩選出來的159首處方中涉及的中藥名稱及性味歸經作統一規范化處理，如將“生甘草”統一為“甘草”、“棉茵陳”統一為“茵陳”等，采用2人雙錄入雙審核的方法，以保證數據的準確性[5]。

1.5 數據分析

1.5.1 頻次統計分析

運用中醫傳承輔助系統的“基本信息統計”功能，對方劑中所有中藥的出現次數、性味歸經情況進行統計并導出。

在“數據分析”模塊運用Apriori關聯規則算法（支持度個數=31，置信度=0.6）、復雜系統熵聚類和改進的互信息法（相關度=5，懲罰度=2）等對目標處方的核心藥物組合和組方規律進行分析。

2 結果

2.1 頻次統計

2.1.1 用藥頻次

本次研究共收集到159首方劑，涉及中藥168味，使用頻次共1763次。使用頻次≥21次的中藥共26味，其中杏仁使用次數最多，其次為半夏、甘草、茯苓、藿香等。新冠肺炎處方中藥物頻次和頻率（n頻次/159×100%）分布見表1。

表1 新冠肺炎處方中藥物頻次統計（n≥21，n/次）

表2 新冠肺炎處方中藥物歸經頻次統計

2.1.2 藥物性味及歸經

系統提取出的168味藥物中，藥性按使用頻次高低主要分布為溫、寒、平、涼、熱，其對應頻次依次為742、592、237、85、36；藥味主要分布為苦、辛、甘、酸、咸、澀，其頻次分布為877、819、718、55、33、26次；這些藥物共涉及12條經絡，排名前3的依次為肺經、胃經、脾經，歸心包經及三焦經的中藥使用得最少，新冠肺炎處方中藥物歸經頻次分布見表2。

2.2 組方規律分析

2.2.1 基于關聯規則的組方規律分析

應用關聯規則算法，將支持度個數設為31，置信度設為0.6，得到治療新冠肺炎方劑中的核心藥物組合7對（見表3），出現頻次最高的前3對藥物組合分別為：“石膏-杏仁”、“半夏-茯苓”、“麻黃-杏仁”；置信度≥0.6的藥物組合關聯規則見表4。中醫治療新冠肺炎處方的常用藥物關聯規則網絡展示見圖1。

2.2.2 基于改進的互信息法的藥物關聯度分析

莊主引客人下酒窖一探究竟。下得臺階，頓覺有異香撲面而來，呼吸卻清爽干燥。原來有空氣調節監控儀器保持恒定的冬暖夏涼氣候。一排排一摞摞酒架似博物館的博古架或圖書館的書櫥。可想而知，一壇好酒如何在舒適的環境經年累月，醞釀成時光的瓊漿玉液。

依據收集到的方劑數量，結合經驗和對結果的預讀[7]，將相關度個數設為5，懲罰度設為2進行聚類分析，得到122條新冠肺炎處方中藥對的關聯度，其中關聯系數≥0.0442的20對潛在的常用藥對結果見表5。

表3 新冠肺炎處方中的核心藥物組合（支持度個數31，置信度0.6）

表4 新冠肺炎處方中的藥物組合關聯規則（支持度20%，置信度≥0.6）

圖1 新冠肺炎處方中的常用藥物關聯規則網絡圖

表5 新冠肺炎處方中關聯系數≥0.0442的潛在常用藥對

表6 新冠肺炎處方演化的核心藥物組合

表7 中醫治療新冠肺炎的新方

圖2 中醫治療新冠肺炎的新處方網絡展示圖

2.2.3 基于聚類的新方分析

根據相關度與懲罰度的相互約束原理，由復雜系統熵聚類得到8對由3味藥物組成的核心藥物組合（見表6），對表6中的核心藥物組合進行無監督熵層次聚類分析，演化出4首新處方（見表7），新方的網絡可視化展示見圖2。

3 討論

3.1 中醫治療新冠肺炎的用藥特點及理論探討

本研究共收集到中醫治療新型冠狀病毒肺炎的處方共159首，涉及中藥168味。從性味上看，辛溫類藥物及苦寒類藥物的使用頻率均較高，這與新冠肺炎診療方案將輕型COVID-19患者劃為寒濕郁肺證和濕熱蘊肺證的觀點是比較一致的[1]。但從病機角度來講，COVID-19的寒熱定性問題仍有較大爭議，仝小林院士[8]根據患者的臨床表現認為此次疫病是由寒濕裹戾氣之邪侵襲人體而發，應歸于“寒濕疫”；姜良鐸教授[9]結合多年來對SARS病因病機的認識，認為本病更偏于熱；范逸品[10]則認為本病多表現為寒熱夾雜的病理性質。筆者認為，針對當前COVID-19復雜的病機特點，應回歸中醫辨證論治的本質，暫可不糾結于本病的寒熱淵源問題，觀其脈證，知犯何逆，隨證治之為上策。

從歸經上看，肺、胃、脾三經的使用頻率顯著高于其他經脈，表明臨床各家多將本病的病位定于肺與脾胃。“溫邪上受，首先犯肺”，濕毒疫厲之氣從口鼻入侵人體[11]，而鼻為肺竅，口為脾竅，肺氣通于鼻，口氣通于胃，疫邪遂客于肺，傳于中焦脾胃[12]。但心、肝二臟的病變亦當引起醫家的重視，臨床發現大多患者伴有不同程度的焦慮抑郁、煩躁失眠等情緒障礙表現[13]，注重對患者情志的調適，適當配伍疏肝解郁、養心安神藥往往能起到事半功倍的效果。楊濤等[14]結合本病肝腎損傷的臨床表現及五運六氣特點，也認為將本病定位于肺肝，旁及脾腎更為準確，臨床酌情配伍調肝陰、補腎精的藥物可防疾病向傷陰損陽的重癥轉變。

從藥物功效上看，整體可歸為“調氣、祛濕、化痰、健脾、解毒”五大原則。調氣者，開肺氣之閉，通中焦之樞，復肺之宣肅及脾胃之升降運化[8]。祛濕者，三焦分治，宣上、暢中、滲下分消其濕[9]。痰濕郁結于胸，宜滌痰解郁；健脾者，扶正祛邪，正氣存內，則邪不可干。疫毒作祟，辨其寒熱，以逐穢解毒為法，驅邪外出，通解表里[10]。但結合此次疫情“寒、濕、毒、虛、燥、瘀”夾雜的病機特點[10]，診治上還需固護陰津，濕毒夾燥易傷陰，燥濕溫補亦傷陰，應酌情輔以麥冬、沙參之品以防過燥傷陰、氣陰外脫之危[9]；濕毒礙氣，氣不行則血不行，可見濕毒血瘀之征，及時運用活血通絡法可防疫毒入血，對COVID-19能起到“截斷扭轉”之功[10,15]。現代藥理學亦表明，清熱解毒、健脾益氣和活血化瘀類中藥可能通過減輕機體的炎癥反應和氧化應激狀態，從而減輕重癥COVID-19患者的癥狀[16]。

3.2 中醫治療新冠肺炎的組方規律

由關聯規則算法可從系統中提取出7對中醫治療新冠肺炎的核心配伍組合（見表3），結合其關聯規則網絡展示（圖1）可知，這7對藥物的組合即為麻杏石甘湯和藿樸夏苓湯的加減。麻杏石甘湯本為仲景治療表邪未解，邪熱壅肺之喘癥的代表方[17]，經后世醫家拓展，現已廣泛應用于各種呼吸系疾病。第六版診療方案建議將麻杏石甘湯應用于輕型COVID-19的寒濕郁肺證和重型COVID-19的疫毒閉肺證，苗青教授[15]也認為可能發展為重證COVID-19的患者考慮使用麻杏石甘湯，取其宣肺、清肺之功。現代藥理研究亦表明麻杏石甘湯除了具有良好的抗病毒作用外，還可以改善內毒素引起的肺間質水腫，故能在新冠肺炎的重癥治療中發揮作用[18-19]。藿樸夏苓湯為治療濕溫病的經典方劑[20]，此方融宣肺于上、辛開苦降、滲濕于下3種祛濕大法于一身，同時還具有健脾醒胃、理氣行滯之功[21]，非常契合此次新冠肺炎濕、毒、虛夾雜的病機特點，臨床上亦有將藿樸夏苓湯應用于治療COVID-19寒濕郁肺證[22]或疫毒閉肺證[23]的相關論述。一項動物實驗表明，藿樸夏苓湯能通過抑制NF-κB炎癥通路的表達而具有良好的抗炎效應，可能降低COVID-19患者發生細胞因子風暴的風險[24]。

由改進的互信息法分析得到20對中醫治療新冠肺炎的潛在常用藥對（見表5），其中關聯系數排名前3的藥對依次為①附子-石膏；②藿香-麻黃；③連翹-蟬蛻。附子配石膏為典型的寒熱配伍，附子大熱，為回陽救逆之要藥[25]198，石膏大寒，善清肺胃之火[25]67，二藥溫清并用，石膏去附子之燥，以防傷陰，附子制石膏之寒，以防敗胃，可用于治療寒熱錯雜型的COVID-19患者[26]。藿香芳香化濕，麻黃宣肺平喘，二藥配伍即可調氣治肺，亦可祛濕醒脾，在清肺排毒湯[27]及最新版診療方案中均可見二者配伍的足跡。研究表明藿香、麻黃均有較好的抗病毒效果，可應用于COVID-19各個階段[28]。連翹、蟬蛻均可疏散風熱，善于達表，尤適于熱郁于肺、低熱難退的COVID-19患者，實驗亦表明，連翹、蟬蛻配伍具有良好的退熱作用，并能減輕發熱對機體的損傷[29]。

3.3 中醫治療新冠肺炎的新方分析

由無監督熵層次聚類分析演化出4首新方。新方1（葶藶子，炙麻黃，紫蘇子，石膏，杏仁）可看做麻杏石甘湯的類方，通過葶藶子和紫蘇子兩個止咳平喘藥的配伍，強化了降氣之力，并防麻黃之辛散耗氣，適于體虛不耐功伐的標實本虛患者。新方2（五味子，麥冬，北沙參，桑葉，南沙參）源于新版診療方案恢復期的推薦方，可看作生脈散的加減，除了具有良好的補氣養陰作用外，還伴有潤肺止咳的效果，適于COVID-19恢復期過燥傷陰、干咳無痰的患者。新方3（陳皮，半夏，茯苓，麥芽，白術）類似于六君子湯，具有健脾益氣、化痰消食的功效，適于COVID-19恢復期的肺脾氣虛證。新方4（當歸，赤芍，紅花，生地黃，牡丹皮）可看作解毒活血湯的基礎方，專入血分，既可活血補血，又能清熱解毒，適于COVID-19中期的毒熱閉肺證[10]。目前上述4首新方的組合在臨床上均有類似用于治療新冠肺炎的報道，但其臨床療效仍需經過臨床進一步的檢驗。

4 中西醫結合治驗重型新冠肺炎案

姚某某，男，50歲，長居于深圳，于2020年1月15日自駕和妻兒回湖北荊州，未去過武漢，在荊州期間接觸過從武漢回荊州人員，妻子及孩子無特殊不適。姚某某1月23日出現發熱，最高體溫39.0℃，伴干咳，納差，心悸等癥，未至醫院就診。1月26日自駕返深后，于1月30日至北京大學深圳醫院就診，查新型冠狀病毒核酸提示陽性；胸部CT示“雙肺多發磨玻璃密度影，考慮病毒性肺炎可能性大。”當日轉深圳市第三人民醫院治療，主訴：咳嗽、發熱7天。入院診斷：1.新型冠狀病毒肺炎2.2型糖尿病3.慢性乙型肝炎。西醫予抗病毒、化痰、降糖治療。2月2日，患者清晨體溫37.7℃，呼吸急促，稍活動即感胸悶，氣促，咳嗽，痰質黏不易咳出，西醫查房后予告病重，復查胸部CT示：雙肺感染性病變，符合病毒性肺炎表現，對比1月31日片，雙肺病灶較前進展，范圍變大，密度增高，左肺下葉為著。西醫予增強免疫、抗炎、化痰等對癥處理。

2月5日，深圳市抗新冠中醫專家劉禹翔主任會診：患者暫無發熱畏寒，活動后仍胸悶、氣促,痰難咳，口干苦，大便稀，舌紅苔白，中醫診斷:濕毒瘟病-重型(濕毒蘊結，肺失宣降)，治以清熱化濕，宣肺化痰，方用清肺方。具體如下:柴胡20 g，黃芩10 g，法半夏10 g，麻黃5 g，薏苡仁30 g，杏仁10 g，甘草10 g，葛根30 g，蘆根30 g，桔梗10 g，木蝴蝶5 g，厚樸10 g，炒僵蠶10 g，姜黃5 g，車前子10 g，生姜10 g。三劑，日一劑，分兩次服。2月6日，患者上癥較前緩解，少許干咳。西醫予停激素及免疫調節劑，改用護肝藥。2月7日，劉禹翔主任會診后示:患者活動后胸悶氣促稍減輕，無發熱，咳嗽稍多，夜間明顯，二便正常，脈細滑。診斷同前，守上方去葛根、桔梗、木蝴蝶、炒僵蠶、姜黃、車前子、生姜，加天竺黃10 g，膽南星10 g，蘇葉10 g，葶藶子10 g，桃仁10 g，瓜蔞皮10 g，訶子10 g。處方三劑，煎服法同前。2月7日送肝研所鼻拭子新冠病毒核酸檢測CT值35.1(可疑)。

2月8日，患者精神狀態較前改善，咳嗽緩解，活動后胸悶氣促明顯減輕，胸部CT示雙肺感染性病變，符合病毒性肺炎表現，對比2月5日病變稍有吸收。2月9日新冠病毒核酸檢測陰性，西醫予停高流量濕化治療儀改鼻導管吸氧、加強護肝治療；2月11日，劉禹翔主任會診，病人癥狀明顯好轉，稍氣促、咳嗽，納食一般，大便日一次，偏軟，小便黃，舌偏紅苔白膩微黃，脈滑。改用滌痰湯加減，具體如下：橘紅10 g，法半夏10 g，茯苓15 g，膽南星10 g，竹茹10 g，枳實10 g，麻黃5 g，杏仁10 g，薏苡仁15 g，蒼術15 g，白術15 g，三七10 g，桃仁10 g，葶藶子10 g，訶子10 g，烏梅10 g，甘草10 g，蟬蛻5 g。處方四劑，煎服法同前。2月11日復查胸部CT示:雙肺感染性病變，符合病毒性肺炎表現。對比2月8日片，病變稍有吸收。市CDC鼻拭子、血新冠病毒核酸檢測均陰性。2月12日，患者偶有咳嗽，未訴其它不適。西醫予停病重，停抗病毒，加強護肝治療。2月14日新冠病毒核酸檢測陰性。

2月16日劉禹翔主任會診病人癥狀進一步好轉，偶輕咳，白痰少許，二便調。舌質暗紅，舌體胖大，苔薄白，脈弦滑，中醫診斷:濕毒瘟病-普通型(濕毒蘊結，肺失宣降)，治以辛溫宣肺，健脾祛濕。具體處方如下：麻黃10，桂枝15，葛根60，白芍10，薏苡仁30，狗脊30，土鱉蟲10，續斷15，杜仲15，甘草15，茯苓30，蒼術30，威靈仙30，羌活10。四劑，煎服法同前。2月17日復查胸部CT示：符合病毒性肺炎，較前進一步吸收。2月22日病人癥狀進一步好轉，已無明顯不適，經專家組會診評估達出院標準，予辦理出院，繼續定點隔離2周。

按:劉禹翔主任認為，結合廣東地域特點，COVID-19主要體現為“濕、熱、毒、虛”幾個特點，病位在肺，耗傷正氣，損及脾肺，甚者竅閉神昏；正氣不足者較容易發展為重癥，整個新冠肺炎治療過程應重視宣肺調氣、化痰祛濕，與清熱、健脾等法同用，中后期加上活血、通絡之品，扶正與祛邪同步。本例病人既往有消渴病史，平素脾胃運化不足，中氣匱乏，為脾虛濕盛的體質，濕氣阻郁肺氣，困阻中焦，感受毒疫后出現傳變較快的重癥，故治療上以麻黃、桔梗宣肺調氣，砂仁、厚樸、茯苓分消祛濕，白術、甘草健脾益氣，半夏、僵蠶化痰散結，并以柴胡、黃芩和解退熱、蘆根滋陰防燥。至中期，已無發熱，肺炎仍甚，舌暗苔白膩歪，痰濕交結于胸中，治以滌痰湯滌痰解郁，宣利肺氣，兼健脾祛濕，病人癥狀迅速緩解，CT復查明顯吸收，后期正虛邪滯，宣肺化痰化濕與健脾補腎并重，佐以活血、通絡，病人進一步康復。