新型冠狀病毒肺炎患者中醫證候分布的薈萃分析＊

王益德，李 爭，李風森

（1.新疆醫科大學中醫學院 烏魯木齊 830011；2.新疆維吾爾自治區中醫醫院 烏魯木齊 830000）

嚴重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）冠狀病毒于2003年在我國廣東爆發，后逐漸蔓延至全球。2012年出現中東呼吸綜合征（Middle East Respiratory Syndrome，MERS），在我國廣東也出現輸入性病例。上述疾病均屬于冠狀病毒范疇，可見冠狀病毒的高致病性給全球公共衛生帶來挑戰，人類的生命財產也遭受重大威脅[1][2]。隨后幾年嚴重危害人類健康、造成全球流行的冠狀病毒沒有出現。但是好景不長，2019年12月于我國湖北省出現了新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），然后其他省份和國外多個國家相繼出現確診感染者。所以如何對COVID-19進行有效地防治成為人類面臨的共同挑戰。

圖1 文獻篩選流程與結果

該病屬于中醫“疫病”的范疇。中醫藥全程參與診療COVID-19患者，并且對于減輕患者臨床癥狀，縮短病程，提高治愈率發揮了重要作用[12]。辨證論治是中醫的靈魂，而辨治需要在準確把握中醫證候的基礎上進行。目前開始出現關于COVID-19中醫證候特征的研究，但是受時間限制，辨證依據不同和地區差異等因素的影響，目前對于該病的證候特征分布仍處于探索階段。《黃帝內經·素問》提到“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似”。因此非常有必要對現有相關研究進行薈萃分析。李筱等[3]對COVID-19患者中醫證候進行了匯總分析研究，但是其僅僅分析了常見的癥狀、體征，未研究COVID-19患者中醫證型分布情況和地域因素對該病的影響。此外，其研究也未對合并效應量后出現的較高異質性和發表偏移等系統評價的必要內容進行深入分析。因此，我們針對上述問題進一步進行薈萃分析，嚴格遵循系統評價質控準則，嘗試尋找此病中醫證候潛在的規律，為臨床中醫藥辨治提供高級別循證醫學證據。

1 材料方法

1.1 納入、排除標準

1.1.1 研究類型

橫斷面研究；臨床病例對照研究

1.1.2 研究對象

新型冠狀病毒肺炎患者

1.1.3 研究結局指標

中醫癥狀和體征（包括舌象，脈象）；中醫辨證分型

1.1.4 排除標準

①個案報告；②病例分析；③學術探討；④思路與方法⑤綜述；⑥部分數據缺失。

1.2 文獻檢索策略

計算機通過檢索CNKI、WANFANG、Pubmed數據庫有關COVID-19患者中醫證候特征的相關研究，設定檢索時限為建庫至2020年2月27日。檢索采用主題詞與自由詞結合方式進行。中文檢索詞包括：新型冠狀病毒肺炎、中醫證候、證候、臨床特征、中醫臨床特征、中西醫結合；英文檢索詞包括：SARS-CoV-2、2019-nCoV、COVID-19、Corona Virus Disease 2019、Clinical features、SYMPTOM COMPLEX、SYNDROME DIFFERENTIATION CLASSIFICATION、SYNDROME DIFFERENTIATION。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

兩名研究者獨立分別進行相關文獻檢索、數據提取和評估研究偏移風險。在上述檢索策略的基礎上，通過研究題目、摘要進行初步篩選，然后通過閱讀全文確定納入文獻。資料提取內容包括：作者、研究時間、地區、研究類型、樣本量、性別、年齡、診斷依據等。橫斷面評價標準（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）對納入的研究進行風險評估[4]。

1.4 統計分析

Stata12.0軟件進行meta分析。計算各項中醫癥狀、體征和辨證分型在COVID-19患者占比和標準誤，合并效應量。設定I2≤50%和P≥0.10為低異質性，采用固定效應模型；反之，采用隨機效應模型，通過亞組分析和敏感性分析嘗試尋找較高異質性的可能來源。評價發表偏移采用Begg's秩相關性檢驗聯合Egger's方法。P＜0.05具有統計學意義。

2 研究結果

2.1 檢索流程

初檢共獲得76項研究，經過篩選最終納入11項研究[5][15]。具體篩選流程見圖1.

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

研究的基本特征和風險評估結果見表1。

2.3 中醫證候分布的薈萃分析

2.3.1 COVID-19患者中醫癥狀的meta分析

薈萃分析結果顯示：COVID-19患者最常見的表現為發熱84%[95%CI（79%，90%）]，見圖2；合并效應量后，因異質性較大（I2=79.1%和P＜0.001），我們對其按地區1（南方、北方），地區2（湖北省、湖北省以外），研究類型（觀察性研究、干預性研究）和有無中醫辨證依據等因素進行亞組分析。結果顯示按地區分南北方和有無中醫辨證依據分析以后，出現異質性顯著下降，提示上述因素可能是較大異質性的來源。此外，患者出現發熱的比例湖北省高于其他省市，南方高于北方，見表2。COVID-19患者常見的其他中醫癥狀、體征包括：納差64%[95%CI（36%，91%）]，咳嗽62%[95%CI（49%，74%）]，乏 力53%[95%CI（40%，57%）]，汗出45%[95%CI（34%，56%）]，咽干或口干41%[95%CI（30%，52%）]，肌肉酸痛39%[95%CI（28%，50%）]，便溏33%[95%CI（11%，56%）]，胸悶氣短31%[95%CI（14%，48%）]，頭痛22%[95%CI（3%，41%）]，腹瀉21%[95%CI（6%，35%）]，口 苦18%[95%CI（10%，26%）]。見表3。

表1 納入研究特征及質量評價

圖2 COVID-19患者發熱占比的Meta分析

表2 COVID-19患者發熱癥狀發生率的亞組分析

表3 COVID-19患者常見的其他癥狀或體征

2.3.2 COVID-19患者舌象、脈象的meta分析

我們發現COVID-19患者最常見的舌質為紅舌69%[95%CI（46%，92%）]，其 次，舌 苔 以 膩 苔78%[95%CI（63%，94%）]為主，見圖3、4。其他常見舌象分布如下：白苔61%[95%CI（35%，86%）]，黃膩苔46%[95%CI（27%，65%）]，淡 紅 舌33%[95%CI（10%，55%）]，白膩苔32%[95%CI（9%，56%）]，暗紅舌23%[95%CI（11%，34%）]，薄 白 苔20%[95%CI（12%，53%）]，舌胖大有齒痕15%[95%CI（9%，21%）]。其他常見的脈象包括：滑脈42%[95%CI（17%，68%）]，數脈22%[95%CI（3%，40%）]，見表4。

2.3.3 COVID-19患者常見證型的meta分析

由于對COVID-19疾病認識不足，對該病的中醫辨證分型描述尚不規范。隨著認識深入，經驗不斷積累，國家級層面的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案和各省份方案也在不斷進行版本更新。導致納入的研究對于中醫證型的描述差異較大。我們仔細研讀后發現濕毒占比較大，所以僅整理了三類，分別為濕毒型，濕熱型，寒濕型。以濕熱型為例，“濕熱并重”、“熱重于濕”、“濕重于熱”等均歸到濕熱型。最終meta分析結果顯示濕毒型占比最高72%[95%CI（53%，91%）]，濕熱型占比稍多于寒濕型，分別為26%[95%CI（17%，36%）]和23%[95%CI（5%，52%）]。

2.4 敏感性分析

以COVID-19患者發熱占比為例，我們通過對納入研究逐一剔除的方法進行敏感性分析，結果顯示其穩定性較好，見圖5。

2.5 發表偏移

以COVID-19患者發熱癥狀占比為例進行發表偏移分析。漏斗圖顯示納入的研究在兩側分布不均，提示可能存在發表偏移。Begg's秩相關性檢驗為：Z=2.02，P=0.043；Begg's檢驗結果為P＜0.001，結果均提示部分研究存在發表偏移。見圖6。

3 討論

3.1 COVID-19患者中醫證候分布特征

圖3 COVID-19患者紅舌占比的Meta分析

圖4 COVID-19患者膩苔占比的Meta分析

表4 COVID-19患者其他常見舌象、脈象的Meta分析

本研究通過對納入的11項[5][15]研究進行薈萃分析，結果顯示COVID-19患者常見的癥狀主要包括：發熱84%[95%CI（79%，90%）]，咳嗽62%[95%CI（49%，74%）]，乏 力53%[95%CI（40%，47%）]，汗 出45%[95%CI（34%，56%）]，口干或咽干41%[95%CI（30%，52%）]，肌肉酸痛39%[95%CI（28%，50%）]。發熱仍是最常見的癥狀，與之前的認識一致。除此之外，胃腸道癥狀也比較多見：納差64%[95%CI（36%，91%）]，便溏33%[95%CI（11%，56%）]，腹 瀉21%[95%CI（6%，35%）]。可見脾胃功能障礙的表現比較突出。《靈樞·營衛生會》曰“人受氣于谷，谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣”，《黃帝內經·素問·平人氣象論》也提到“胃者平人之常氣也；人無胃氣曰逆，逆者死”。中醫歷來重視對脾胃的調理。我們分析結果顯示脾胃功能受損的發生率比較高，因此臨床上在常規中西醫結合治療的基礎上，絕不能忽視固護脾胃。若脾胃功能得以恢復，則氣血生化有繼，病易痊愈。同時，我們亞組分析后發現，COVID-19在地區間具有較大差異，其中湖北省的發熱比例高于其他省份，南方地區高于北方地區。《素問·陰陽應象大論》提到“南方生熱”、“中央生濕”，中醫辨治講究“三因制宜”，我們在考慮患者疾病發展階段，病情輕重等方面的差異，也不可忽視“因地制宜”，思考氣候，水土等地域環境的差異對疾病進程的可能影響。

圖5 COVID-19患者發熱占比的敏感性分析

圖6 以COVID-19患者發熱癥狀占比為例的發表偏移分析

我們也對患者的舌象、脈象進行分析，發現膩苔比例較高78%[95%CI（63%，94%）]，脈象以滑脈多見42%[95%CI（17%，68%）]，結合胃腸道便溏33%[95%CI（11%，56%）]表現，審證求因，不難發現“濕”在本病中占有重要地位。然后合并證型后分析發現，“濕毒證”在所有證型中占比最高72%[95%CI（53%，91%）]。濕毒其性黏膩，易阻遏氣機。肺為嬌臟，首先犯肺，郁閉肺臟之氣機。同時，濕毒也易襲中焦脾胃，運化失司，氣血無以化生，五臟皆損，進而加重疾病進程。因此如何針對濕毒這一主要矛盾進行辨證論治，是我們要思考的問題。

3.2 當前研究存在的問題及建議

首先少數研究可能考慮隔離后脈診操作不便進而影響準確性等原因，最終未將脈象進行整理研究。中醫準確辨治的基礎是四診合參，臨床要將四診有機結合，不可偏廢，這有利于全面了解病情，探求疾病本原。考慮到COVID-19作為“疫病”具有高度傳染性，醫護人員要在確切安全的防護下進行疾病信息采集工作。此外，部分研究也存在研究起止時間、臨床分型缺失等信息報告不全的細節問題。建議今后相關研究要嚴格遵循觀察類研究的國際報告規范（The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology，STROBE），提高研究質量[26]。

3.3 本次研究的局限性

①異質性較大。本研究通過對納入研究進行效應量合并后，出現異質性較大問題。我們通過對地區差異、辨證依據是否明晰和研究類型等因素進行亞組分析后，出現異質性降低的情況，提示“南北地域差異”，“是否具有明確的辨證依據”可以部分解釋高異質性現象。此外，性別差異、不同年齡、疾病不同階段、是否合并基礎病等因素都可能是高異質性的可能來源，例如陸云飛等[6]研究發現濕毒郁肺型患者中男性多于女性。但是受樣本量較小等因素的影響，無法進行效應量的合并，所以此處僅做描述性分析。②中醫證型的劃分比較粗糙。COVID-19來勢急促，目前對于該病的認識尚不完備，進而導致目前中醫辨證分型紛繁錯雜，證型名稱尚未標準統一化。我們僅提取了證型中比較常見的濕毒型，濕熱型和寒濕型。對于其他證型例如氣血兩燔證、肺脾氣虛證、內閉外脫證等較少，沒有進行合并分析；③由于部分研究未對疾病不同發展階段、嚴重程度進行說明，所以具體到臨床各個分型的中醫證候特征未進行分析；④本研究僅納入了11項研究，而且樣本量普遍不大，因此具體結論可能不足以反映全國的COVID-19患者中醫證候分布特征。

4 結論

我們對COVID-19常見的中醫證候分布進行匯總分析，證實了“濕毒”的核心地位，期待為今后中醫臨床辨治提供循證依據。此外，該病在地區之間存在較大差異，所以在規范治療的基礎上，也要“因地制宜”地辨證施治；另外COVID-19患者納差、舌苔厚膩、便溏、腹瀉等表現發生率很高，因此臨床不可忽視調理脾胃，以運化水谷之精，輔助正氣，抵御外邪。