fMRI技術(shù)在基于臨床針刺鎮(zhèn)痛機制研究領(lǐng)域的文獻計量學分析及評述＊

謝玉潔，曾 倩，王林嘉，陳 丹，趙 凌

（成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院 成都 610075）

腦功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）是20世紀90年代出現(xiàn)的一種影像學技術(shù)，以BOLD效應為基礎(chǔ)，記錄大腦信號、進行神經(jīng)活性功能分析，fMRI在大腦疼痛管理、情感認知、記憶研究等方面發(fā)揮重要作用，是目前人們所掌握的無侵入、無創(chuàng)傷、可精準定位的人腦高級功能醫(yī)學影像研究手段之一[1]。針灸在治療疼痛性疾病方面發(fā)揮著獨特的優(yōu)勢，針刺鎮(zhèn)痛已被認為作用于中樞系統(tǒng)的各個部分，通過神經(jīng)遞質(zhì)，信號通路和免疫應答發(fā)揮作用[2]。到目前為止，基于fMRI技術(shù)研究針刺鎮(zhèn)痛作用機制臨床研究的文獻越來越多，但缺乏對這些文獻的系統(tǒng)整理與分析。筆者用文獻計量學方法，對該類文獻進行整理與分析，了解該領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀，為未來針刺鎮(zhèn)痛作用機制的臨床研究領(lǐng)域應用fMRI技術(shù)提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

共檢索7個數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WANFANGDATA）、維普中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Cochrane library、Pubmed、Web of Science。

1.2 文獻檢索策略

檢索日期限定數(shù)據(jù)庫建庫以來至2019年1月，中文檢索詞：針刺、針、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)痛機制、疼痛、fMRI、功能性磁共振；英文檢索詞：Acupuncture，needle，Analgesia，Analgesic mechanisms，Pain，fMRI，F(xiàn)unctional MRI，F(xiàn)unctional Magnetic Resonance Imaging。為盡量避免漏查文獻，筆者對納入文獻和相關(guān)綜述中的參考文獻進行了二次檢索。

1.3 文獻納入與排除

納入標準：①文獻類型：中、英文期刊和學位論文；②研究內(nèi)容：運用fMRI技術(shù)探索針刺鎮(zhèn)痛機制的臨床研究；③干預措施：手針、電針；④受試對象：健康人或患者。

排除標準：①綜述、評論性質(zhì)的文獻；②非臨床試驗類研究的文獻；③研究內(nèi)容：沒有運用fMRI技術(shù)或不是以研究針刺鎮(zhèn)痛機制為目的的文獻；④重復發(fā)表過的文章以及非中、英文文獻；⑤干預措施為艾灸、溫針灸等其他非針刺方法。

1.4 文獻管理與篩選

使用CNKI E-Study軟件管理文獻，Excel錄入文獻的基本信息與研究內(nèi)容，包括：文獻題目、發(fā)表年份研究對象、研究病種、針刺選穴、疼痛的主要指標、fMRI數(shù)據(jù)分析方法、研究結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共納入105篇文獻進行文獻計量學分析，中文文獻53篇，英文文獻52篇。具體檢索流程如圖1。

2.2 文獻基本信息

自1999年始現(xiàn)基于fMRI技術(shù)針刺鎮(zhèn)痛臨床研究領(lǐng)域的文獻，文獻總體不斷攀升,具體如圖2。

2.3 研究內(nèi)容

2.3.1 研究對象及病種

針刺鎮(zhèn)痛臨床研究領(lǐng)域應用fMRI技術(shù)的研究內(nèi)容大致可分為兩大類，招募健康志愿者（Healthy volunteers，HV）研究針刺前后的“穴-腦反應”以探究單穴、組穴、多穴和比較不同穴位之間的鎮(zhèn)痛功效所產(chǎn)生中樞機制異同以及針刺鎮(zhèn)痛的神經(jīng)生理機制49篇；另一種病理狀態(tài)下研究針刺鎮(zhèn)痛作用機制56篇，其中涉及15種疾病，以偏頭痛（18篇）為研究熱點，依次為腰腿痛9篇，頸椎病5篇，膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）5篇，痛經(jīng)5篇，實驗性熱痛4篇，腕管綜合征（CTS）2篇，肩痛、胃脘痛、穩(wěn)定型心絞痛、踝關(guān)節(jié)扭傷、實驗性電痛、腸易激綜合征（IBS）、坐骨神經(jīng)痛、實驗性冷痛各1篇，病種占比情況如圖3。

2.3.2 穴位選擇

生理狀態(tài)具體選穴情況參見表1,病理狀態(tài)具體情況參見表2。

2.3.3 疼痛的主要指標

圖1 文獻檢索流程與結(jié)果

圖2 基于fMRI技術(shù)針刺鎮(zhèn)痛臨床研究領(lǐng)域文獻年度數(shù)量分布

圖3 病理狀態(tài)下應用fMRI技術(shù)在針刺鎮(zhèn)痛研究領(lǐng)域中涉及疾病所占比例

使用VAS評分54篇（51.4%），MASS評分6篇（5.7%），KOOS4篇（3.8%），NPQ疼痛問卷4篇（3.8%），疼痛等級評分3篇（2.9%），VNRS評分2篇（1.9%），Likert評分2篇（1.9%），壓痛閾值（PPT）1篇（1%），剩下29篇（27.6%）文獻未提及使用疼痛指標。

表1 基于fMRI技術(shù)針刺鎮(zhèn)痛臨床研究領(lǐng)域文獻研究生理狀態(tài)下選穴情況

表2 基于fMRI技術(shù)針刺鎮(zhèn)痛臨床研究領(lǐng)域文獻研究疾病詳情與穴位選擇

2.4 fMRI數(shù)據(jù)分析方法

fMRI在腦功能研究領(lǐng)域中主要以功能分化和功能整合的原則進行數(shù)據(jù)分析[3]，功能分化是分析單個靜息態(tài)功能磁共振BLOD信號特點，即局部腦活動，包括低頻振幅（ALFF）、比率低頻振幅（fALFF）和局部一致性（ReHo）等方法；功能整合則是通過分析不同腦區(qū)間多個時間序列BOLD信號相互作用的方法，其中有功能連接和效應連接兩種連接；功能連接（Functional connectivity，F(xiàn)C）是指空間上相距較遠的神經(jīng)生理事件的時間相關(guān)性，代表不同腦區(qū)間相互協(xié)作和神經(jīng)活動的同步性，此方法有種子點相關(guān)分析法、獨立成分分析法（ICA）、聚類法和圖論分析法；效應連接是指兩個腦區(qū)之間的信息傳遞。基于該原則對納入文獻進行分類，功能分化61篇，其中ReHo方法14篇，ALFF方法8篇，38篇使用軟件分析或一般線性模型（GLM）等方法觀察腦部激活區(qū)域，有1篇使用了ReHo和ALFF兩種方法；功能整合40篇，其中功能連接30篇，種子點相關(guān)分析法22篇，ICA 8篇，效應連接10篇；另外有4篇使用功能分化和整合兩種原則，其中3篇使用ReHo和基于種子點FC方法，1篇使用ALFF和基于種子點FC方法。本研究中共有2篇研究結(jié)合了其他檢測方法探討針刺鎮(zhèn)痛的腦效應機制，分別是腦電圖（EEG）和正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）。

2.5 針刺鎮(zhèn)痛機制研究結(jié)果

2.5.1 生理狀態(tài)

在49項生理狀態(tài)研究中，共納入1128名HV，具體研究結(jié)果如表3。

2.5.2 病理狀態(tài)

將56項以疼痛疾病為對象的針刺臨床研究以腦功能分化、整合為原則進行分類和總結(jié)，具體研究結(jié)果如表4、表5。

3 討論

通過近20年來國內(nèi)外fMRI技術(shù)在針刺鎮(zhèn)痛臨床研究領(lǐng)域的文獻計量學分析發(fā)現(xiàn)，fMRI技術(shù)在針刺鎮(zhèn)痛的腦功能研究中發(fā)揮著重要的作用。研究結(jié)果顯示，1999年開始將fMRI技術(shù)應用到針刺鎮(zhèn)痛的臨床研究領(lǐng)域中，隨著醫(yī)學影像技術(shù)的發(fā)展和fMRI技術(shù)的逐漸成熟，從2012年開始該類文獻出現(xiàn)噴井式地增多，2014年出現(xiàn)第一個高峰，意味著fMRI技術(shù)的發(fā)展帶動了針刺鎮(zhèn)痛作用機制研究的深入性，同時也促進了新技術(shù)的更新和完善。

表3 通過fMRI觀察健康受試者針刺鎮(zhèn)痛中樞機制的研究結(jié)果

fMRI研究步驟一般分為確定研究目的、設(shè)計試驗、優(yōu)化掃描序列、結(jié)構(gòu)像和功能像掃描、數(shù)據(jù)獲取與預處理、激活區(qū)檢測與可視化顯示、后期分析[109]。若按照腦功能分化和整合的原則選擇fMRI數(shù)據(jù)分析方法，該領(lǐng)域文獻在功能分化中常采用ALFF和ReHo方法。ALFF指標代表的是BOLD信號的強度，可反映神經(jīng)元的自發(fā)活動[110]；ReHo是基于在特定條件下，通過分析不同體素間時間序列上的一致性，呈現(xiàn)神經(jīng)元活動同步性，能定位功能差異性腦區(qū)[92]。在功能整合方面，常使用種子點相關(guān)分析法和ICA。種子點相關(guān)分析法是基于感興趣區(qū)（ROI）作為種子點，計算該種子點與全腦皮質(zhì)各體素間的時間相關(guān)系數(shù)，尋找與種子點代表性時間序列有較強相關(guān)性的腦區(qū)，得到該腦區(qū)與種子點存在的FC，提供信息[53]。根據(jù)研究目的，選擇恰當?shù)姆治龇椒@得尤為重要，通過納入的文獻我們發(fā)現(xiàn)針刺后與疼痛相關(guān)的變化腦區(qū)主要集中在DMN、LPNN、ECN、SMN和rFPN等多個腦功能網(wǎng)絡(luò)。

疼痛是一種復合主觀感知，由內(nèi)、外側(cè)傳導系統(tǒng)通路交叉聯(lián)系上傳中樞，感覺中樞再將痛覺信息下傳給ACC，部分傳出纖維會輻射到皮質(zhì)下核團，再經(jīng)下行運動系統(tǒng)對脊髓的痛覺傳遞功能進行調(diào)節(jié)，做出機體反應[111]。觀察納入文獻的fMRI結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺后所調(diào)節(jié)的腦區(qū)大部分位于痛覺傳導通路上，并且參加疼痛的感覺、認知、記憶和情感的處理，可能是針刺產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的中樞機制。以DMN和LPNN為主腦網(wǎng)絡(luò)是近年來疼痛相關(guān)研究關(guān)注的熱點，兩者有部分腦區(qū)重疊，LPNN包括更多的邊緣-邊緣旁結(jié)構(gòu)，DMN的作用涉及認知、情感、行為等方面，可以監(jiān)控周圍環(huán)境以維持機體的穩(wěn)定狀態(tài)，LPNN可調(diào)節(jié)和整合自主神經(jīng)、免疫、生物行為以及內(nèi)分泌等功能。根據(jù)納入的針刺鎮(zhèn)痛試驗研究結(jié)果可以觀察到，針刺，針刺可以調(diào)節(jié)DMN和LPNN達到鎮(zhèn)痛效果[112-114]。

fMRI具有較高的時空綜合性能，但由于現(xiàn)階段技術(shù)手段和成像機制有所限制，該技術(shù)當前仍存在一些難以攻克的缺陷，也使得研究針刺鎮(zhèn)痛機制可視化進程受到一定阻礙。在本研究中大部分使用fMRI一種檢測技術(shù)進行針刺鎮(zhèn)痛機制的探索，僅有2篇結(jié)合了其他檢測方法，一篇結(jié)合了PET，另一篇結(jié)合了EEG方法。PET檢測正電子在腦內(nèi)分布，監(jiān)測腦功能活動信息，在功能成像方面具有較大優(yōu)勢[115]。fMRI的時間分辨率相對于EEG來說，相差較多，無法進行底層神經(jīng)元活動的檢測，如果將二者相結(jié)合，得到時空雙重高分辨率數(shù)據(jù)[116]，則可以更好地探究針刺鎮(zhèn)痛機制。

根據(jù)本研究觀察到，fMRI技術(shù)在針刺鎮(zhèn)痛研究領(lǐng)域中應用越來越廣泛，但仍有一些不足之處，并提出以下建議：①涉及病種較少，應使研究的疼痛性疾病多樣化，為針刺鎮(zhèn)痛療效機制提供更多更高質(zhì)量的科學依據(jù)；②選擇單穴和組穴觀察腦區(qū)變化較多，選穴方案不完整；③疼痛相關(guān)的臨床指標多以主觀量表為主，客觀指標較少，這也有可能影響到最終結(jié)果；④缺乏中醫(yī)辯證分型，對臨床療效和腦反應有一定影響，在今后相關(guān)臨床試驗中應明確證型；⑤fMRI數(shù)據(jù)處理方法的使用較單一，應運用多種方法深入分析，以更加全面地了解針刺腦效應機制；⑥基線期患者與健康

人腦區(qū)對比以及對于針刺前后腦區(qū)變化與臨床療效指標相關(guān)分析的研究設(shè)計相對較少，無法確定針刺后腦區(qū)的變化是否為針刺鎮(zhèn)痛產(chǎn)生的中樞機制；⑦fMRI技術(shù)現(xiàn)階段有一定的缺陷，應結(jié)合其他檢測技術(shù)，使腦功能活動更加精確地呈現(xiàn)，為針刺鎮(zhèn)痛的臨床療效提供更精準的證據(jù)，促進針灸和醫(yī)學影像技術(shù)的發(fā)展。

表4 腦功能分化原則觀察病理狀態(tài)下針刺鎮(zhèn)痛的中樞機制

表5 腦功能整合原則觀察病理狀態(tài)下針刺鎮(zhèn)痛的中樞機制