乳腺導管原位癌X線特征與病理核分級及不同腫瘤因子表達相關性

馬發鵬，常寶，王時茂，何青梅，任偉，劉孝潔

乳腺導管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是起源于乳腺終末導管，導管內惡性上皮系統克隆性增殖，光鏡下未侵犯基底膜的非浸潤性癌，臨床上缺乏典型癥狀和體征，多在X線檢查時發現，比浸潤性導管癌預后好，早發現、早治療尤為重要[1]。DCIS檢查方法很多，乳腺X線檢查目前是診斷DCIS不可替代的方法[2-3]。本研究觀察DCIS的X線影像特征以及與病理分型和HER2、ER、PR表達的相關性。

材料與方法

1.一般資料

回顧分析我院經手術病理證實的DCIS共113例，均為女性，年齡26～89歲，平均51.33歲，以40～60歲最多。

2.方法

采用GE公司Senographe Essential全數字乳腺機，常規攝取頭尾位和內外側斜位，必要時加攝局部加壓放大攝影。所有病例均經手術、活檢病理確診。影像診斷由兩位專業從事乳腺診斷工作醫師采用盲法分析圖像，意見不一時由另外醫師參與并綜合意見作出診斷。按照病變X線影像分為單純鈣化、單純腫塊、不對稱影和結構扭曲、腫塊伴鈣化、不對稱影伴鈣化和結構扭曲伴鈣化；分析各種征象特點，分析鈣化的形態、分布、數目，分析腫塊的形態、密度和邊緣。

3.病理學檢查

組織標本用10%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm連續切片，采用SP法進行免疫組織化學染色，根據檢測結果由2名有經驗的病理醫師做出病理結論，將DCIS分為高級別和非高級別(低級別和中級別合稱)。根據免疫組化結果，ER、PR>10%為陽性；HER2為陽性，HER2+和-為陰性，HER2者需要進一步FISH檢驗，根據基因拷貝數擴增情況分為陽性和陰性。根據以上標準本組病例分為HER2陽性組、ER陽性組和三陰組。

4.統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，計數資料采用例數表示，統計分析采用行×列表χ2檢驗，分析X線影像、病理核分級與ER和PR、HER2表達的相關性，P<0.05有統計學意義。

結 果

本組113病例中，出現鈣化85例，約占75.2%，而其中單純鈣化較少，大部分為實質病變伴鈣化(圖1～4)，即腫塊伴鈣化、不對稱影伴鈣化和結構扭曲伴鈣化，共72例，另外還有單純腫塊、不對稱影和結構扭曲影等(表1)。本組病例HER2陽性組58例(50.4%)，ER/PR陽性組47例(42.5%)，三陰組僅8例(7.1%)。HER2陽性組、ER/PR陽性組、三陰組與DCIS的影像表現的關系情況如表1，三組間X線影像表現差異具有統計學意義(χ2=56.85,P<0.01)。三陰組病例較少，兩兩相比HER2和ER陽性組間有意義(P<0.01)。

表1 DCIS的影像表現與3組間分布情況 (個)

本組病例核分級中，高級別病例多于非高級別(中級別和低級別)病例，病例核分級與HER2、ER/PR的表達關系如表2。HER2陽性組以高級別為主，ER/PR陽性組以非高級別為主，三陰組以高級別為主但病例數較少。HER2陽性組與ER/PR陽性組間差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 3組及病理核分級關系 (個)

鈣化特征：在本組113病例中有85例出現鈣化，其中HER2陽性組鈣化有50例，ER陽性組鈣化有30例，三陰組鈣化有5例。HER2陽性組鈣化形態以線狀分枝狀鈣化最多占19例；鈣化分布特征以段樣分布為主占23例；鈣化數量以多發和多量鈣化為主占32例(圖1、2)。ER陽性組鈣化形態以細小圓點鈣化占多數為15例；分布類型以區域性分布為主占16例；鈣化數量以少許鈣化為主占21例(圖3、4)。三陰組鈣化病例數較少沒有特異性。鈣化的形態、分布和數目與HER2和ER/PR表達有關(表3)，兩者之間鈣化特點的差異具有統計學意義(P<0.05)。

表3 鈣化的形態、分布和數目與HER2、ER/PR表達關系 (個)

腫塊特征(圖1、3)：本組中單純腫塊11例，腫塊伴鈣化27例，出現腫塊病例共38例(33.6%)。腫塊高密度23例，等密度15例。形態上類圓形17例，類橢圓形6例，分葉狀9例，不規則形6例。邊緣出現毛糙17例，邊緣模糊不清10列，邊緣部分較清8例，邊緣較清晰3例。

圖1、2 病變高級別，HER2陽性。 圖1 56歲，斜面示右乳內上不對稱影及結節影，邊緣毛刺，內多發線狀分枝狀鈣化，段樣分布(箭)。 圖2 53歲，斜面示右乳內上方范圍廣等密度不對稱影，無明確邊界，內多發線狀分枝及不定性鈣化，段樣分布(箭)。 圖3、4 病變非高級別，ER/PR陽性。 圖3 45歲，軸面示右乳上方局部等密度類結節樣及結構紊亂影，境界不清，內數個點狀鈣化，區域分布(箭)。臨近外側良性病變術后改變(長箭)。 圖4 57歲，軸面示右乳上方團片狀結構扭曲，并腺體糾集，內大量多形性鈣化，區域分布。

討 論

DCIS是臨床上女性常見的一種癌癥，臨床上最關鍵的是早診斷和早治療，目前臨床主要治療方法是手術、化療和激素療法，相對生存率可達97%，而發現不及時可發展為浸潤性癌[4-5]。組織學活檢是診斷DCIS最為準確的方法，但乳腺穿刺屬于侵入性檢查，不適合作為常規檢查手段，而綜合選用影像學檢查方法，研究影像特征與病變、病理組織學相關性進而早期診斷是人們所期待的。目前DCIS的檢查方法很多，由于DCIS病變特征，乳腺鉬靶X線檢查已成為診斷DCIS不可替代的首選檢查方法[6]，90%的DCIS是通過鉬靶X線檢查發現的。

1.X線影像

DCIS的X線影像表現多樣，其中最主要的是鈣化，鈣化的形態、分布和數目在影像上有直觀的表現。乳腺癌鈣化是由于病變細胞變性壞死，引起壞死區鈣鹽在導管內沉積，或者腫瘤細胞分泌鈣質形成[7]；另外是由于壞死細胞本身或病灶邊緣壞死細胞殘屑鈣化；因而，乳腺癌的鈣化可以在病灶中央，也可以出現病灶邊緣區，這一點區別于良性鈣化。DCIS單獨出現鈣化幾率較少，大部分是實質病變伴鈣化，不對稱影伴鈣化、腫塊伴鈣化和結構扭曲伴鈣化，鈣化形態大多是微小線樣、分支樣、微小點狀，也有多形性和不定形鈣化[8]。本組中出現較多的是線樣分支樣鈣化和微小點狀鈣化。鈣化的分布以段樣分布為主，其次是簇狀分布，但區域分布也應該多加關注，本組病例中區域性分布也較多。鈣化數量以多發和大量微小鈣化為主，大部分>30枚；而鈣化數目<30枚的病例中，分布多以局限性簇狀分布為主，有些病例在常規軸、斜面上看不到明顯鈣化，加壓放大后才可以看到模糊細小鈣化，且鈣化多較聚集。

DCIS臨床上大多數(>85%)觸不到腫塊，而腫塊性病變影像上大多是腫塊伴鈣化，單純腫塊較少。DCIS影像上腫塊密度多為高密度，形態近圓形或近橢圓形，部分出現分葉，邊緣毛刺或邊緣模糊為主。因此，腫塊的邊緣更為重要，腫塊的密度和形態會帶來誤診，這也恰恰說明DCIS非浸潤低惡性特征。本組中出現腫塊病例共38例占33.6%，相對并不少，這一點可能是由于患者出現了臨床癥狀或自己觸到腫塊體征之后才去就診有關。隨著乳腺普查的開展和人們對乳腺癌的警惕性提高，DCIS會越來越早被發現。

2.DCIS病理因子概述

DCIS是一組異質性病變，腫瘤細胞未侵犯基底膜和周圍間質，依據核級分為高級別、中級別、低級別(高級別和非高級別)。ER、PR、HER2是臨床上最具代表性的受體基因，ER、PR是正常乳腺上皮細胞中存在的性激素受體，當細胞發生癌變時，ER和PR出現部分和全部缺失，如果細胞仍保留ER和PR，稱為激素依賴性乳腺癌。ER和PR陽性時病變預后較好，同時提示臨床上可以使用內分泌治療，內分泌治療有效率可>80%[9]。HER2是一種絡氨酸蛋白原癌基因，在調控癌細胞生長、增殖及分化中有重要作用，正常乳腺中呈低表達，它的過渡表達表示預后不好，同時提示臨床上要進行生物靶向治療。因此，病理上檢測HER2、ER和PR可以指導DCIS的臨床治療選擇。

3.DCIS的X線影像與病理學因子相關性

DCIS的X線影像征象與ER、PR、HER2的表達的關系受到越來越多的重視。DCIS的影像表現是病變病理過程的反應，也體現了病理因子的表達，影像表現比較多樣，有時候可以看到良性病變的征象，研究DCIS的影像特征離不開病理的研究。在DCIS病例中HER2陽性組病例多于ER/PR陽性組，超過50%病例，HER2高表達為主，而HER2在浸潤性乳腺癌中往往是低表達[10]，這進一步說明了DCIS非浸潤性。HER2高表達病例中大多是高級別DCIS，高級別病例占81.0%(47/58)，HER2有增強腫瘤細胞運動能力，增強腫瘤細胞侵襲性，其過度表達則惡性程度高，預后差，因此，DCIS病變出現HER2高表達提示病變出現微浸潤可能。DCIS鈣化病例中HER2陽性組多于ER/PR陽性組(50/85、30/85)，HER2高表達病例鈣化多表現為線狀分支狀鈣化，段樣分布，其次是成簇分布，鈣化數量多發或呈大量鈣化，因此，HER2的表達與鈣化有關，且在鈣化病變中呈高表達，也提示了病變有一定侵襲性。這一點我們和Sartor等[11]的研究結果不太一樣，另外Elsamany等[12]認為HER2在鈣化特征中呈低表達，因此HER2在鈣化中表達關系尚需進一步研究。本組中ER/PR陽性組病例占42.5%，ER/PR陽性組中大多為非高級別DCIS，ER/PR高表達與非高級別相關。ER/PR陽性中鈣化多表現為微小圓點狀鈣化，區域性分布，其次是成簇分布。大多病例鈣化數量較少，有些鈣化為數個，部分需要加壓放大后才可顯示，ER/PR的表達與鈣化特征有關[13]。但ER/PR陽性高表達病例的鈣化形態、分布和數量均與HER2陽性組有差異性，ER/PR陽性的鈣化表現是否也體現了病變侵襲性低、預后好。

關于成簇分布的鈣化，鈣化多為微小圓點和無定型鈣化，呈中間型鈣化(現標準列為疑似惡性鈣化)，數量沒有特征，有的多有的少，鈣化邊緣往往較模糊，多為HER2陽性高表達和高級別病例。這種成簇分布、形態多形細小疑似惡性鈣化，邊緣模糊也是預測HER2表達的影響因素，是診斷DCIS的重要參考指標。三陰組病例以高級別為主，鈣化只有多形性和線狀分支鈣化，鈣化以多發為主，病例較少臨床價值有待研究。

DCIS的非鈣化性病變，不對稱影和結構紊亂是最多見的X線影像，病變沒有確切邊界，與腺體成分重疊，內部夾雜有脂肪成分，影像診斷中易低估；不對稱影和結構紊亂較易出現在ER/PR陽性組和非高級別病例中，生物學行為偏良性，診斷中需要綜合分析。不對稱影和結構紊亂單獨出現的病例相對較少，常伴有鈣化出現，不對稱影伴鈣化和結構紊亂伴鈣化在HER2陽性組和ER/PR陽性組的差別沒有統計意義。非鈣化性病變另一個重要表現是腫塊，腫塊性病變較易出現在浸潤性導管癌中，DCIS中很少出現，DCIS中單純腫塊多出現在ER/PR陽性組中，而腫塊伴鈣化病例多出現在HER2陽性組中。結構紊亂是腫塊的初級階段，腫塊是結構紊亂的逐漸發展，DCIS是浸潤性癌的前體階段[8,14]。因此，DCIS早診斷和早治療對于延緩甚至阻止病變進一步發展非常重要。非鈣化性病變有時候會診斷困難，需要綜合考慮，有時需結合臨床及進一步彩超、磁共振檢查。

綜上所述，DCIS的X線影像表現具有一定特征性，其影像表現與病理及組織生物學表達間具有相關性，尤其在鈣化形態、分布和數量上與HER2、ER/RR的表達相關，反映了腫瘤組織的某些生物學行為，對在臨床治療方案選擇具有一定價值。