血小板/淋巴細胞比率評估老年急性冠脈綜合征預后的應用價值

顧偉 沈壽引 楊永忠 龔亞馳

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）以不穩定的動脈粥樣硬化病變為主要特征，是CHD 病人尤其是老年CHD 病人死亡的主要原因［1］。ACS 后易繼發再梗死和反復缺血等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），這也給衛生保健系統帶來沉重負擔［2］。

動脈粥樣硬化形成其實是一種特殊的慢性炎癥過程。多項研究顯示，炎癥在ACS的發生發展過程中起重要的作用［3］，一些經典的炎癥標志物如CRP 及IL-6 等均可有效地評估ACS 病人的預后［4-5］。Tsiara等［6］發現，PLT不僅與凝血功能相關，更參與了炎癥逐步進展的過程，對于ACS 病人，PLT 活化增加也參與了冠狀動脈粥樣硬化的整個過程。Iijima 等［7］發現，外周血PLT 計數升高與MACE 的發生密切相關。淋巴細胞作為重要的免疫細胞在冠狀動脈粥樣硬化過程的各個階段均起到不同程度的免疫調節作用［8］。Ommen 等［9］發現，淋巴細胞計數下降亦與CHD 病人心血管不良結局的發生風險呈正相關。因此，近年來多位學者提出了血小板/淋巴細胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）這一新的炎癥參數。最新的薈萃分析表明，PLR 升高可以導致ACS 病人不良結局的風險增加［10］。但是國內的相關研究并不多，而且缺乏老年病人的數據。本研究擬探討老年ACS 病人入院早期的PLR 與MACE 的關系，為早期判斷該類病人的預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取南通市第三人民醫院老年醫學科及心血管內科住院治療并診斷為ACS的老年病人，納入標準：（1）年齡≥65 周歲；（2）符合2014 年美國心臟學會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）指南關于ACS的診斷標準［11］；（3）入院前24 h（門診）或入院后24 h內完成心臟超聲檢查；（4）發生ACS 至首次送檢血液標本的時間在12 h 以內。排除標準：心源性休克、嚴重瓣膜病、自身免疫性疾病、慢性腎臟病、嚴重肝功能不全、血液系統疾病、惡性腫瘤、活動性感染者。最終符合條件的病人共174 例，其中男124 例，女50 例，年齡65～98歲，平均（74.67±11.26）歲。

1.2 研究方法 收集病人的一般資料如性別、年齡、身高、體質量、既往吸煙史、高血壓病史、DM 病史、服藥史（抗PLT 藥物、他汀類藥物）。ACS 發病12 h 內抽取靜脈血行血細胞分析（全血，XN2800 全自動血細胞分析儀）及血脂分析（血清，AU2700 全自動生化分析儀），記錄PLT 和淋巴細胞計數，計算PLR。心臟彩色超聲檢查于入院前24 h（門診）或入院后24 h 內完成，記錄LVEF。病人出院后每月初行1 次電話隨訪，隨訪期持續1 年，隨訪終點為發生了MACE。MACE 的定義為：嚴重的充血性心力衰竭、嚴重的惡性心律失常、再次發生的非致命性ACS、行冠狀動脈支架植入術或者冠狀動脈旁路移植術、心源性猝死。根據病人出院后1 年內是否發生了MACE 分為非MACE 組和MACE 組。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，非正態分布數據則選用秩和檢驗。計數資料采用例數或者百分比（%）來表示，組間比較采用卡方檢驗或者Fisher 確切概率法。采用COX 回歸進行多因素分析。繪制ROC 曲線分析PLR 對出院后1 年內發生MACE 的預測價值。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 入選病人的基線特征 研究中位隨訪時間為7.6 個月，隨訪期間發生MACE 的病人共40 例，其中嚴重的充血性心力衰竭22 例、嚴重的惡性心律失常7例、再次發生的非致命性ACS 12 例、行冠狀動脈支架植入術8 例、心源性猝死1 例，未發生MACE 的病人共134 例。將2 組病人的基線特征進行比較，結果顯示MACE 組病人有DM 病史的比例高于非MACE 組（P=0.047），LVEF 和淋巴細胞計數顯著低于非MACE 組（P=0.015 及P=0.002），入 院 時PLR 顯 著 高 于 非MACE組（P＜0.001）。見表1。

表1 MACE 組和非MACE 間的基線特征比較（±s）

表1 MACE 組和非MACE 間的基線特征比較（±s）

注：與MACE組比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01

非MACE組（n=134）95（70.90）73.31±12.32 22.74±4.17 80（59.70）67（50.00）47（35.07）*114（85.07）103（76.87）56.38±14.33*2.02±0.79**235.81±68.92 119.56±29.27**5.21±1.83 1.35±0.66 1.16±0.45 3.09±0.78項目男性（n，%）年齡（歲）BMI吸煙史（n，%）高血壓（n，%）DM（n，%）抗血小板服藥（n，%）他汀類服藥（n，%）LVEF（%）淋巴細胞計數（×109/L）PLT（×109/L）PLR TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）MACE組（n=40）29（72.50）76.41±10.62 23.93±5.32 26（65.00）25（62.50）21（52.50）30（75.00）25（62.50）50.17±12.61 1.57±0.87 258.81±72.71 188.92±35.81 5.64±1.39 1.56±0.81 1.06±0.36 3.30±0.98

2.2 老年ACS病人發生MACE的COX回歸分析 以病人出院隨訪1 年內是否發生MACE 為因變量，上述單因素分析中P≤0.1 的變量（DM、LVEF、PLR、淋巴細胞計數、PLT、TG）為自變量，進行COX 回歸分析，結果發現：入院時的PLR 是預測老年ACS 病人出院后1年內再次發生MACE的獨立危險因素。見表2。

表2 老年ACS病人出院1年內發生MACE的COX回歸分析

2.3 PLR 對老年ACS 病人出院后1 年內發生MACE的預測價值 繪制老年ACS 病人入院時的PLR 預測再發MACE 的ROC 曲線，計算得出AUC 為0.785（95%CI：0.687～0.884），最佳界值為178.03，此時敏感性為55.0%，特異性為98.5%。見圖1。

圖1 PLR預測老年ACS病人出院后1年內發生MACE的ROC曲線

3 討論

老年CHD 病人發生ACS 后，致死致殘率高，因此尋找該類病人早期預后的相關標志物具有十分重要的意義。本研究重點評估了老年ACS 病人入院時PLR 與MACE 之間的關系，結果證明較高的PLR 是老年ACS病人1年內發生MACE的一個重要的獨立預測因子。

PLR 作為一種特定的炎癥反應指標，最初被用來預測膽管癌、胃癌等腫瘤性疾病的預后［12-13］。較高的PLR 必然伴隨著較高的PLT 及較低的淋巴細胞計數，反映了過度激活的凝血和炎癥途徑，因此PLR 可能比單獨PLT 或淋巴細胞計數更好地預測ACS 病人的預后。對于PLT 而言，PLT 升高既是炎癥反應的誘發因素，也是炎癥反應的結果。一方面骨髓巨核細胞受到多種炎癥介質的刺激后可以加速PLT 的生成。另一方面，PLT 聚集活化后可通過釋放血栓烷A2 等炎癥介質，促進單核細胞的黏附遷移，使得局部炎癥加重，斑塊穩定性減弱，動脈粥樣硬化進展加速［14］。此外，PLT 自身在血栓形成過程中的促凝作用也促進了動脈血栓的進展。對于淋巴細胞而言，心肌缺血再灌注時淋巴細胞增多，可調節單核細胞表型轉化，誘導基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1的產生，從而使得CHD病人的斑塊穩定性增加［15］。此外，淋巴細胞減少還代表了免疫功能下降，造成應激狀態下皮質醇產生過多，進而導致心肌缺血［16］。因此，PLR 可作為PLT 增加和淋巴細胞減少的聯合指標用來評估ACS 病人的預后。

本研究亦存在一定的局限性。第一，該研究是一個單中心、小樣本的回顧性研究，存在一定偏倚；其次，本研究未將PLR 與其他炎癥指標如CRP、IL-6 等進行比較；最后，未能動態觀察PLR 變化與研究終點的關聯。因此，未來需要更多的前瞻性多中心研究以證實PLR與ACS病人MACE及死亡率之間的關系。

總之，PLR 作為通過血常規即能計算得出的指標，具有簡便、快速、成本低等優點，并且可以有效地預測老年ACS 病人出院后1 年內再發MACE 的風險，值得臨床醫生推廣應用。