多個炎性指標對新型冠狀病毒肺炎患者預后的預測價值研究

宋輝，柏濤，石嘉恒，楊金亮

目前大家對于新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的認識逐漸明晰，但病毒在機體內的發病機制、患者惡化/死亡的具體原因、各臟器損傷的機制等仍然沒有明確共識。美國約翰斯·霍普金斯大學發布的數據顯示，截至2020-03-16，全球COVID-19累計確診病例超過16萬例，死亡超過6 000例，部分國家病死率超過10%[1]。我國《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案（試行第六版）》[2]顯示，新型冠狀病毒感染以發熱、干咳、乏力為主要表現；COVID-19患者實驗室檢查的特征是發病早期外周血白細胞計數（WBC）處于參考范圍或減少，淋巴細胞計數（LYM）減少，部分危重者可見肌鈣蛋白增高；多數患者C反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）升高，外周血LYM進行性減少。但上述實驗室指標是否能夠預測患者預后目前尚無較大樣本量的觀察。因此，本研究通過回顧性分析武漢市金銀潭醫院收治的COVID-19患者的炎性指標，探求能夠較好地預測患者預后的指標，以提前預知患者病情，增加臨床關注度，降低患者病死率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2020年1—2月武漢市金銀潭醫院收治的COVID-19死亡患者42例（死亡組）和好轉出院患者42例（存活組）。其中男56例，女28例；平均年齡（66.5±8.7）歲。納入標準：（1）參照《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案（試行第六版）》[2]，符合COVID-19的診斷標準；（2）診斷、轉歸、死亡時間、實驗室相關指標等臨床資料齊全且真實。排除標準：入院后未行相關觀察指標檢測者。

1.2 研究方法 記錄患者入院基本資料（包括性別、年齡）、炎性指標〔包括WBC、中性粒細胞計數（NEUT）、LYM、中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比值（NLR）、ESR、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血清鐵蛋白（SF）和白介素6（IL-6）〕及轉歸（包括死亡、好轉出院）情況。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件包進行統計學分析。計數資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制各炎性指標預測患者預后的受試者工作特征曲線（ROC曲線），計算ROC曲線下面積（AUC），選擇Youden指數最大的切點為最佳截斷值，計算其靈敏度、特異度；AUC比較采用Z檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本資料比較 兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05，見表1）。

表1 兩組基本資料比較Table 1 Comparison of basic data between the two groups

2.2 兩組炎性指標比較 存活組WBC、NEUT、NLR、SAA、hs-CRP、SF低于死亡組，LYM高于死亡組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組ESR、IL-6比較，差異無統計學意義（P>0.05，見表2）。

2.3 各炎性指標對患者預后的預測價值 ESR和IL-6對患者預后沒有預測價值（P>0.05），余炎性指標預測患者預后的AUC從大到小依次為：NLR、hs-CRP、SF、LYM、NEUT、WBC、SAA（P<0.05，見表3、圖1）。

3 討論

目前全球COVID-19疫情不斷進展，患病率及病死率持續升高，且臨床尚未發現特效藥，確診患者病情演變迅速，因此找到能夠較好預測患者預后的指標尤為重要。為此，本研究通過回顧性分析武漢市金銀潭醫院收治的COVID-19患者的炎性指標，以探求能夠較好地預測患者轉歸的指標。

表2 兩組炎性指標比較（±s）Table 2 Comparison of inflammatory indexes between the two groups

表2 兩組炎性指標比較（±s）Table 2 Comparison of inflammatory indexes between the two groups

注：WBC=白細胞計數，NEUT=中性粒細胞計數，LYM=淋巴細胞計數，NLR=中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比值，ESR=紅細胞沉降率，SAA=血清淀粉樣蛋白A，hs-CRP=超敏C反應蛋白，SF=血清鐵蛋白，IL-6=白介素6

（×109/L）NEUT（×109/L）LYM（×109/L）NLRESR（mm/1 h）SAA（mg/L）hs-CRP（mg/L）SF（μg/L）IL-6（ng/L）存活組 42 5.1±2.0 3.4±1.3 1.3±1.0 3.4±1.8 44±25 155±110 50±53 655±435 12.7±6.5死亡組 42 9.4±3.3 8.5±3.1 0.5±0.2 20.7±27.7 51±22 223±50 119±46 1 370±568 12.1±7.2 t值 7.27 9.74 4.93 4.04 1.52 12.98 40.47 41.62 0.17 P值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 0.13 <0.01 <0.01 <0.01 0.68組別 例數 WBC

表3 各炎性指標對患者預后的預測價值Table 3 The prognostic value of various inflammatory indexes on patients'prognosis

圖1 各炎性指標預測患者預后的ROC曲線Figure 1 ROC curve of prognosis of patients predicted by inflammatory indexes

傳統觀點認為：實驗室炎性指標如ESR、WBC及中性粒細胞分數等，因受外來因素影響較大，在系統性感染早期診斷中，靈敏度及特異度較差[3]。淋巴細胞在冠狀病毒如非典型冠狀病毒肺炎及COVID-19等多種病毒感染性疾病的發病早期表現為輕度下降，筆者推測此時病毒應該不會直接殺傷淋巴細胞，但在病情危重患者的中后期，不排除病毒對淋巴細胞造成直接損傷，出現類似人類免疫缺陷病毒（HIV）將人體免疫系統中最重要的CD4T淋巴細胞作為主要攻擊目標，導致LYM進行性減少，使人體喪失免疫功能的效應。本研究結果顯示，存活組WBC、NEUT低于死亡組，LYM高于死亡組，其原因可能為死亡組患者病情重，常合并細菌感染。WBC、NEUT、LYM預測患者預后的AUC分別為0.699、0.768、0.795，提示其可以作為預測患者預后的指標。首都醫科大學附屬北京地壇醫院針對COVID-19的研究認為，NLR是患者發生重癥的獨立危險因素，NLR≥3.13的中老年人（年齡≥50歲）重癥化的比例為50%[4]。本研究結果顯示，存活組NLR低于死亡組；NLR預測患者預后的AUC最大，為0.866，最佳截斷值為6.1。淋巴細胞是免疫反應的核心，是機體免疫應答功能的重要細胞成分。

SAA是由肝臟產生的急性時相蛋白，在細菌感染或病毒感染的急性期，SAA在8 h內升高，2 d內可升高數百倍甚至上千倍，而在感染的恢復期，SAA則迅速下降[5]。hs-CRP是一種急性時相反應蛋白，是一種用靈敏度更高的方法對低水平CRP的精確測定，其可作為系統性炎癥早期的診斷指標，但hs-CRP只能反映炎性狀態，不能反映感染的嚴重程度[6]。本研究結果顯示，存活組SAA、hs-CRP低于死亡組，分析原因，由于武漢市金銀潭醫院收治由其他醫院確診的轉診重癥患者，患者病程相對較長，故存活組患者處于感染的恢復期，SAA與hs-CRP下降，但SAA與hs-CRP的升高可以貫穿死亡患者的整個過程。SAA預測患者預后的AUC為0.647，hs-CRP預測患者預后的AUC為0.832，提示SAA、hs-CRP可以作為預測患者預后的指標。

SF是體內含鐵最豐富的蛋白，在鐵代謝中起重要作用，臨床常見于感染或非感染性炎癥中；病毒感染使細胞內鐵蛋白的合成、釋放加速而使SF升高。另外有研究發現，COVID-19患者的脾臟受累嚴重，考慮肝脾受損與鐵蛋白運轉能力降低有關[7]。VANWAGNER等[8]認為不論細菌或病毒感染，SF均會有一定程度的升高，而且臨床中常能持續數周。本研究結果顯示，存活組SF低于死亡組，SF預測患者預后的AUC為0.826，提示SF可作為預測患者預后的指標。

研究顯示，感染性疾病的早期階段，受Toll樣受體刺激的單核細胞、腫瘤壞死因子和巨噬細胞等可產生IL-6，且IL-6可早期預測疾病的預后[9]。但本研究結果顯示，存活組與死亡組IL-6比較無差異；IL-6對患者預后沒有預測價值，其原因可能是新型冠狀病毒主要通過環加氧酶2（COX-2）通路激活可溶性白介素6受體（sIL-6R），而沒有產生IL-6[10]，也因此推測在宿主抗病毒反應中起主要作用的是sIL-6R，而非IL-6。ESR的影響因素眾多，缺乏特異性，故臨床常將ESR與其他診斷項目聯合用于臨床診斷和鑒別[11]。本研究結果顯示，存活組與死亡組ESR比較無差異，ESR對患者預后沒有預測價值；提示ESR不能作為預測患者預后的指標。

綜上所述，NLR、hs-CRP、SF、LYM、NEUT、WBC、SAA對COVID-19患者有一定的預測價值，且其預測價值依次減小。而聯合檢測并實時監測上述炎性指標對于判斷COVID-19患者預后可能具有重要的臨床意義。但由于樣本量的限制，本研究未能進一步分層研究，如相同性別、同一年齡段、病情分型相同的兩組患者炎性指標比較是否存在統計學差異？因此今后希望能夠進行大樣本量研究進一步證實本研究結果，以減少上述不足帶來的影響。

作者貢獻：宋輝進行文章的構思與設計；柏濤進行研究的實施與可行性分析；宋輝、柏濤進行數據收集；石嘉恒進行數據整理、統計學處理；楊金亮進行結果的分析與解釋，負責文章的質量控制及審校；宋輝、楊金亮撰寫論文，進行論文的修訂，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。