糖化血紅蛋白與冠狀動脈微血管心絞痛的關系研究

陳雪瑾，祁春梅，金靜靜

隨著醫療技術的日益成熟，冠狀動脈微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）對心肌缺血及冠心病患者預后的影響愈加嚴重。研究表明，CMVD患者主要不良心血管事件如心力衰竭、猝死和急性心肌梗死等發生率較高[1-2]。目前關于冠狀動脈微血管心絞痛（coronary microvascular angina，CMVA）的發生機制尚不完全明確，可能與冠狀動脈微血管結構與功能異常[3]、血管內皮功能損傷[4]、血流儲備減少、自主神經功能障礙、雌激素不足[5]、疼痛感知異常[6]等有關，且各異常變化間互相重疊。因此CMVA患者需及早診斷并盡早接受治療，以降低主要不良心血管事件發生風險及病死率，提高患者生活質量，進而改善預后。在臨床上，采用冠狀動脈CT血管造影（CTA）及冠狀動脈血管造影等技術檢測CMVD的準確性較低[7-8]，而準確性較高的檢查方法如TIMI心肌灌注分級（TIMI myocardial perfusion grades，TMPG）[9]、心肌聲學造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）[10]、心血管磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance，CMR）[11]、正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）[12]等價格昂貴且尚未在基層醫院普及，因此探尋能夠簡單、有效評估CMVA的指標極為重要。糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）是反映受試者近期血糖情況的金指標，且與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）發病率有一定關系[13-14]。研究證明，HbA1c是2型糖尿病患者發生心血管疾病的危險因素，但其對CMVD的臨床意義尚未明確[15]。本研究旨在探討HbA1c與CMVA的關系及患者的影像學特征，為評估CMVA患者病情及治療提供可靠依據。

1 對象與方法

1.1 CMVA、糖尿病的診斷標準

1.1.1 CMVA診斷標準[12]（1）具有典型勞力性心絞痛癥狀；（2）有心肌缺血客觀依據：靜息十二導聯心電圖（electrocardiogram，ECG）、運動負荷試驗提示ST段水平型或下斜型壓低≥0.1 mV、心肌缺血表現；（3）冠狀動脈CTA或冠狀動脈血管造影檢查顯示無明顯心外膜下冠狀動脈狹窄（狹窄率<50%），管壁光滑，無造影劑延遲，左心室功能正常。

1.1.2 糖尿病診斷標準 存在多食、多飲、多尿、皮膚瘙癢、視力模糊及不明原因體質量下降等代謝紊亂現象，且隨機血糖水平≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗（oralglucose tolerance test，OGTT）后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.2 研究對象 選取2018年1月—2019年9月徐州醫科大學第二附屬醫院收治的CMVA患者57例作為CMVA組，均符合CMVA的診斷標準[12]。排除標準：（1）合并冠狀動脈大血管疾病、心肌炎、心肌病、嚴重心臟瓣膜疾病、心力衰竭及高血壓者；（2）合并嚴重肝腎功能不全、自身免疫性疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤、嚴重創傷、感染、腦血管疾病、甲狀腺疾病及周圍血管疾病者；（3）近1個月內有手術史、休克者；（4）因主動脈夾層、氣胸、肺栓塞等原因引發胸痛者。另選取2型糖尿病患者50例作為糖尿病組，排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病等其他類型糖尿病者；選取本院同期健康體檢者32例為健康對照組。三組患者性別、年齡、吸煙史比較，差異無統計學意義（P>0.05，見表1），具有可比性。本研究經徐州醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審核批準，且患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.199锝m-甲氧基異丁基異腈（99Tcm-methoxy isobutyl isonitrile，99Tcm-MIBI）門控心肌灌注顯像（gated myocardial perfusion imaging，G-MPI）圖像采集與分析 受試者均建立靜脈通道并緩慢泵入腺苷140μg·kg-1·min-1，3 min后靜脈注射99Tcm-MIBI 760 MBq，而后以原劑量繼續靜脈泵入腺苷3 min，共計用藥6 min。若腺苷99Tcm-MIBI G-MPI負荷圖像異常，則立即行99Tcm-MIBI G-MPI靜息像；應用Infinia HK4雙探頭型單光子發射型計算機斷層顯像儀（美國通用電氣公司生產）檢測受試者99Tcm-MIBI G-MPI，檢測過程中需配備低能高分辨平行孔準直器，兩探頭自右前斜45°至左后斜45°，繞心臟旋轉180°，5.6 ℃/體位，每個心動周期8幀，矩陣64 mm×64 mm，放大2倍；采用Butterworth濾波反投影法對所有G-MPI進行圖像重建，從而獲得水平長軸、短軸及垂直長軸圖像。最后，由兩名資深的核醫學醫師采用雙盲法判讀圖像，并參照《核素心肌顯像規范化報告書寫專家共識（2018版）》[16]診斷心肌缺血。

表1 三組一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the three groups

1.3.2 實驗室檢查指標 受試者均于入院次日清晨抽取空腹外周靜脈血5 ml，應用AU680型全自動生化分析儀（貝克曼庫爾特公司生產）檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、FBG、超敏C反應蛋白（hs-CRP）及HbA1c。

1.4 統計學方法 應用SPSS 21.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用Kruskal-Wallis H檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；CMVA影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征（ROC）曲線以評價hs-CRP、HbA1c對CMVA的預測價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

表2 三組實驗室檢查指標比較Table 2 Comparison of experimental examination indexes in the three groups

2 結果

2.199Tcm-MIBI G-MPI結果分析CMVA組患者99Tcm-MIBI G-MPI靜息像及負荷像均見心肌放射性分布異常，存在不同程度心肌缺血，見圖1；糖尿病組及健康對照組患者99Tcm-MIBI G-MPI靜息像及負荷像均未見明顯心肌缺血改變，見圖2、3。

2.2 實驗室檢查指標三組TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG比較，差異無統計學意義（P>0.05）；CMVA組、糖尿病組患者hs-CRP、HbA1c高于健康對照組，CMVA組患者hs-CRP、HbA1c高于糖尿病組，差異有統計學意義（P<0.05，見表2）。

2.3 影響因素分析 將hs-CRP、HbA1c（賦值：均為實測值）作為自變量，以CMVA（賦值：否=0，是=1）為因變量行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，hs-CRP、HbA1c是CMVA的獨立危險因素（P<0.05，見表3）。

表3 CMVA影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of CMVA

2.4 預測價值 繪制ROC曲線顯示，hs-CRP、HbA1c預測CMVA的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.848〔95%CI（0.785，0.911）〕、0.830〔95%CI（0.757，0.903）〕，最佳截斷值分別為2.65 mg/L、5.85%，靈敏度分別為75.4%、54.4%，特異度分別為81.7%、96.3%，見圖4。

3 討論

圖1 CMVA組患者99Tcm-MIBI G-MPI靜息像及負荷像Figure 1 99Tcm-MIBI G-MPI rest image and load image of patients in CMVA group

隨著介入性心臟病學的快速發展，臨床上存在越來越多反復出現胸痛但冠狀動脈造影檢查正常的患者。研究表明，49%的接受冠狀動脈造影檢查患者無明顯血管狹窄，其中高達60%患者存在CMVD[17-18]。既往研究表明，59%心絞痛患者的冠狀動脈造影檢查無異常，但對血管擴張劑、腺苷和乙酰膽堿有異常反應，提示CMVD可能[19]。一項大型隊列研究發現，64%無阻塞性冠狀動脈疾病患者在血管反應性檢測中存在CMVD，且男性和女性CMVD患病率無統計學差異[20]。也有研究發現，不同性別的2型糖尿病患者CMVD發生率存在統計學差異[21]。

CMVD指冠狀動脈微循環結構/功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據的臨床綜合征。LIKOFF等[22]于1967年首次發現典型心絞痛癥狀、心電圖提示心肌缺血但冠狀動脈造影檢查顯示血管無明顯阻塞的特殊人群，而后KEMP[23]于1973年首次將此病命名為X綜合征，CANNON等[24]于1988年指出此類疾病可能與CMVD有關，故將此病定義為CMVA。隨著科研的不斷進步，歐洲心臟病學會于2013年將其命名為微血管功能異常[25]，而《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》[12]將此病命名為CMVD。

圖2 糖尿病組患者99Tcm-MIBI G-MPI靜息像及負荷像Figure 2 99Tcm-MIBI G-MPI rest image and load image of patients in diabetes group

目前有關CMVD的影像檢查方法有多種，各有優缺點。核素心肌灌注顯像通過心肌攝取核素水平反映心肌血流灌注情況，進而了解心肌細胞的存活狀況及其功能狀態，對判斷心肌缺血部位、程度及范圍有一定準確性。既往研究表明，99Tcm-MIBI G-MPI對CMVA的準確診斷、風險分層及療效評價具有重要的臨床價值[26-27]。核素心肌灌注顯像分為靜息試驗和負荷試驗，臨床上常選擇靜息試驗聯合藥物負荷試驗以提高診斷CMVA的靈敏度，而藥物負荷試驗所用藥物較多，其中腺苷是檢測冠狀動脈微血管功能的非內皮依賴性舒張血管藥物。本研究利用99Tcm標記的示蹤劑，記錄靜息和腺苷負荷狀態下心肌中顯像劑的放射活性，了解核素分布情況而評估心肌缺血情況。本研究結果發現，CMVA組患者99Tcm-MIBI G-MPI靜息像及負荷像均見心肌放射性分布異常，存在不同程度心肌缺血；而糖尿病組及健康對照組患者99Tcm-MIBI G-MPI靜息像及負荷像均未見明顯心肌缺血改變，表明99Tcm-MIBI G-MPI對CMVA具有一定的應用價值。

圖3 健康對照組患者99Tcm-MIBI G-MPI靜息像及負荷像Figure 3 99Tcm-MIBI G-MPI rest image and load image of patients in healthy control group

研究表明，糖尿病、高脂血癥等傳統危險因素對血管內皮功能障礙和CMVD均具有致病作用[28]。邱惠等[29]研究表明，糖尿病患者血管病變與心臟疾病發生風險呈正相關，且患者微血管病變發生與血糖升高呈線性相關，因此血糖升高可能會引發微血管病變，尤其是糖尿病早期就可能存在微血管功能異常，而微血管結構改變發生于糖尿病確診后。研究表明，有效控制血糖（HbA1c<6.5%）可極大降低微血管事件發生風險[30]。因此，早期發現并有效控制血糖水平可預防CMVD進展和危害。

圖4 hs-CRP、HbA1c對CMVA預測價值的ROC曲線Figure 4 ROC curve for predictive value of hs-CRP，HbA1c on CMVA

目前，臨床常基于HbA1c水平以反映人體近2～3個月血糖控制情況。KHAW等[31]研究發現，HbA1c每增加1%，則會進一步增加患者心因死亡率。另有研究表明，HbA1c升高與冠狀動脈微血管功能障礙相關[32]。HbA1c升高可導致血液中2，3二磷酸甘油酸與脫氧血紅蛋白的結合能力下降，從而增加血紅蛋白對氧的親和力，致使氧釋放量減少，進而導致血管內皮細胞缺氧；在高血糖的情況下，糖基化終產物可作用于單核巨噬細胞和血管內皮細胞表面受體而刺激其表達并分泌黏附分子，從而導致炎性因子激活和氧化應激，最終致使血管內皮功能紊亂[33]。此外，HbA1c還可促進內皮素分泌，抑制一氧化氮和前列環素等釋放，致使血管舒縮素分泌失衡，最終導致冠狀動脈微血管收縮、心肌缺血并誘發心絞痛。本研究結果顯示，CMVA組患者HbA1c高于糖尿病組、健康對照組，糖尿病組患者HbA1c高于健康對照組，且HbA1c是CMVA的獨立危險因素，可見HbA1c在CMVA發生中具有一定作用。本研究ROC曲線顯示，HbA1c預測CMVA的ROC AUC較高，可見HbA1c對CMVA具有較高的預測價值。

研究表明，存在慢性炎癥患者CMVD發生率高[34]。hs-CRP升高是炎癥的一個特定指標，與冠狀動脈疾病和CMVD患者內皮功能損傷有關。研究表明，與健康對照組相比，CMVD患者hs-CRP水平較高，且hs-CRP與CMVD存在相關性[35]。本研究結果顯示，CMVA組患者hs-CRP水平高于糖尿病組、健康對照組，且hs-CRP是CMVA的獨立危險因素，表明CMVA患者存在炎癥，且hs-CRP對CMVA具有一定預測價值，與既往研究結果一致[36-38]。研究表明，炎性因子與糖尿病患者心血管疾病發生有關[39]，但本研究尚未探討CMVA患者HbA1c與hs-CRP間的關系，后續可進行深入研究進一步驗證。

綜上所述，CMVA患者多存在不同程度心肌缺血，而HbA1c是CMVA的獨立危險因素，且其對CMVA具有較高的預測價值；但本研究仍存在一定不足，由于選取的樣本量較少，一些混雜因素可能會影響相關指標的檢測，因此未來可以通過增加樣本量、設計前瞻性試驗來進一步探討研究，更有利于預測CMVA的發生、發展，進而對其作出有效干預。

作者貢獻：陳雪瑾、祁春梅進行文章的構思與設計；陳雪瑾、祁春梅、金靜靜進行研究的實施與可行性分析及論文的修訂；陳雪瑾、金靜靜進行數據收集、整理、分析；陳雪瑾進行結果分析與解釋并撰寫論文；祁春梅負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。