磷酸肌酸治療老年慢性心力衰竭的臨床療效及其對心力衰竭標(biāo)志物的影響研究

李雪輝，邢艷秋，張霞，陳煥芹，王志浩，宋一平，張珍，凌明英

心力衰竭是各種心血管疾病的嚴(yán)重階段和終末階段，其好發(fā)于老年人群，早期診斷并給予最優(yōu)治療方案對改善心力衰竭患者預(yù)后非常重要[1]。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]推薦腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）用于心力衰竭的診斷和療效評估。近年隨著臨床對心力衰竭病理生理機(jī)制的研究深入，半乳糖凝集素3（Galectin-3）、ST2蛋白、和肽素（Copeptin）等新的生物學(xué)標(biāo)志物在評估心力衰竭預(yù)后方面的價值逐漸得到認(rèn)可。外源性磷酸肌酸可促進(jìn)三磷酸腺苷（ATP）的轉(zhuǎn)運及利用，改善心肌能量代謝，但其對老年慢性心力衰竭的作用尚不完全清楚。本研究旨在觀察外源性磷酸肌酸治療老年慢性心力衰竭的臨床療效及其對心力衰竭標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月—2016年6月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院老年心血管內(nèi)科、心內(nèi)科、急診心內(nèi)科住院治療的老年慢性心力衰竭患者80例，均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[3]中的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)住院編號并采用隨機(jī)數(shù)字表余數(shù)法將所有患者分為對照組和磷酸肌酸組，每組40例。磷酸肌酸組中2例患者治療期間因個人原因退出試驗。兩組患者性別、年齡、原發(fā)心臟病、紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，并在中國臨床試驗注冊中心備案（注冊號2014041），所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>60歲；（2）NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級；（3）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性心力衰竭者；（2）對磷酸肌酸過敏或禁忌者；（3）合并惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎功能不全者。

1.3 治療方法 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[3]，對照組患者采用慢性心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案，包括正性肌力藥、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、 β-受體阻滯劑等。磷酸肌酸組患者在對照組基礎(chǔ)上給予了磷酸肌酸鈉（商品名：萊博通，哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20054352）1 g溶于0.9%氯化鈉溶液50 ml靜脈滴注，2次/d；兩組患者均連續(xù)治療7 d。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 根據(jù)臨床癥狀、體征及NYHA分級改善程度判定兩組患者臨床療效[4]，無效：心力衰竭癥狀、體征及NYHA分級無改善或惡化；有效：心力衰竭癥狀及體征有所減輕，NYHA分級改善1級；顯效：心力衰竭癥狀及體征消失或基本消失，NYHA分級改善≥2級。

1.4.2 心力衰竭標(biāo)志物 比較兩組患者治療前后血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平差值，均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法進(jìn)行檢測，其中Galectin-3、Copeptin試劑盒購自武漢華美生物科技有限公司，ST2蛋白試劑盒購自美國Abcam公司。

1.4.3 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括心動過速、低血壓等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，年齡及血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平為計量資料，采用Kolmogorov-Smirnov test檢驗數(shù)據(jù)的正態(tài)性，符合正態(tài)分布時以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布時以M（QR）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；性別、原發(fā)心臟病、NYHA分級及不良反應(yīng)為計數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗；臨床療效為等級資料，組間比較采用秩和檢驗；心力衰竭標(biāo)志物與老年慢性心力衰竭患者NYHA分級的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 磷酸肌酸組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.974，P=0.048，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 兩組患者治療前后血清心力衰竭標(biāo)志物水平差值比較 磷酸肌酸組患者治療前后血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平差值大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，見表3）。

2.3 不同NYHA分級患者治療前血清心力衰竭標(biāo)志物水平比較 不同NYHA分級患者治療前血清NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；NYHA分級Ⅳ級患者血清Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平高于Ⅲ級，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，見表4）。

表3 兩組患者治療前后血清心力衰竭標(biāo)志物水平差值比較Table 3 Comparison of difference value of serum levels of heart failure markers before and after treatment between the two groups

表4 不同NYHA分級患者治療前血清心力衰竭生物標(biāo)志物水平比較Table 4 Comparison of serum levels of heart failure markers in patients with different NYHA grade before treatment

2.4 相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，治療前血清Galectin-3（rs=0.775，P<0.001）、ST2蛋 白（rs=0.347，P=0.028）、Copeptin（rs=0.278，P=0.048）水平與老年慢性心力衰竭患者NYHA分級呈正相關(guān)，而治療前血清NT-proBNP水平與老年慢性心力衰竭患者NYHA分級無直線相關(guān)關(guān)系（rs=0.062，P=0.663）。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，對照組患者中1例發(fā)生心動過速、1例發(fā)生低血壓，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%（2/40）；磷酸肌酸組中1例發(fā)生室性心動過速、1例發(fā)生低血壓，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.3%（2/38）。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.212，P=0.645）。

3 討論

心力衰竭是臨床常見的心血管疾病，其發(fā)病率及病死率均較高，已成為全球范圍內(nèi)較嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。心肌舒縮是能量依賴過程，心力衰竭患者常因心肌細(xì)胞缺血缺氧而導(dǎo)致能量代謝異常。NEUBAUER等[5]通過對心力衰竭患者隨訪2.5年發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者磷酸肌酸下降幅度大于ATP，且與NYHA分級和LVEF相比，磷酸肌酸/ATP比值（能量儲備指數(shù)）降低對心力衰竭患者總體死亡和心血管死亡的預(yù)測價值更高，提示磷酸肌酸/ATP比值是心力衰竭患者心血管死亡的獨立預(yù)測因子。因此，改善心肌能量代謝成為近年心力衰竭治療的新靶點。磷酸肌酸含有高能磷酸鍵，其在心肌中含量較高，并因具有以下多種作用機(jī)制而成為心肌多靶標(biāo)指向藥物：外源性磷酸肌酸滲透到心肌細(xì)胞可直接為離子泵供給能量[6]，亦可為肌動蛋白-肌球蛋白的滑行供能，進(jìn)而提高心肌收縮力；除直接供能外，磷酸肌酸還可以保護(hù)細(xì)胞膜免受理化因素或自由基損傷，減輕細(xì)胞過氧化損傷，維持線粒體膜完整及正常氧化磷酸化，減少心律失常的發(fā)生，抗血小板聚集，并改善心肌微循環(huán)[7]。

目前有關(guān)老年慢性心力衰竭治療方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，且老年人常多病共存，合并用藥時易出現(xiàn)藥物相互作用、不良反應(yīng)等，因此老年慢性心力衰竭患者的治療方案應(yīng)強(qiáng)調(diào)個體化。遺傳、炎性因子、氧化應(yīng)激、生物化學(xué)變化、神經(jīng)內(nèi)分泌激素、心肌纖維化等多種因素均可促進(jìn)心肌細(xì)胞壞死，并共同促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[8]。因此，與心力衰竭發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)且能代表不同病理生理機(jī)制的生物學(xué)標(biāo)志物可為心力衰竭的研究提供多個視角。

NT-proBNP由心室肌細(xì)胞在容量擴(kuò)張或壓力超負(fù)荷時分泌產(chǎn)生，目前其已廣泛用于心力衰竭的診斷、療效評價及預(yù)后評估[9]。Galectin-3是一種β半乳糖苷結(jié)合蛋白，可參與細(xì)胞的炎性反應(yīng)和纖維化，直接誘導(dǎo)心室重構(gòu)，誘發(fā)心力衰竭[10-11]。ST2蛋白是白介素1受體家族成員之一，其在心肌細(xì)胞機(jī)械張力增加時大量產(chǎn)生，進(jìn)而削弱白介素33（IL-33）/ST2L 信號通路對心肌的有利作用，導(dǎo)致心肌纖維化和心室功能障礙[12]。Galectin-3和ST2蛋白是反映心肌纖維化和心室重構(gòu)的重要標(biāo)志物。有長期隨訪研究表明，Galectin-3和ST2蛋白可預(yù)測心力衰竭的發(fā)生和死亡風(fēng)險[13-14]。神經(jīng)調(diào)節(jié)肽精氨酸加壓素系統(tǒng)（AVP）與慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而Copeptin與AVP共同由精氨酸加壓素原前體近乎等量分泌，但Copeptin較AVP性狀穩(wěn)定，檢測方便，能從神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制反映患者病情，故常用來評估心力衰竭的治療效果[15]。

本研究結(jié)果顯示，磷酸肌酸組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療前后血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平差值大于對照組；治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率間無統(tǒng)計學(xué)差異，提示外源性磷酸肌酸治療老年慢性心力衰竭患者的臨床療效確切，能有效降低血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2、Copeptin水平，且安全性較高。2017年《美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會心衰管理指南》[16]建議使用心肌纖維化生物學(xué)標(biāo)志物（如Galectin-3、ST2蛋白）對中度和重度心力衰竭患者進(jìn)行危險分層和預(yù)后評估（Ⅱb級推薦）。YOSHIKAWA等[17]研究結(jié)果顯示，Copeptin水平與慢性心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)，可用于心力衰竭早期危險分層及長期臨床結(jié)局預(yù)測。本研究結(jié)果顯示，NYHA分級Ⅳ級患者血清Galectin-3、Copeptin、ST2蛋白水平高于Ⅲ級；進(jìn)一步行Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，治療前血清Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平與老年慢性心力衰竭患者NYHA分級呈正相關(guān)，提示血清Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平與老年慢性心力衰竭患者心功能有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，不同NYHA分級患者治療前血清NT-proBNP水平間無統(tǒng)計學(xué)差異，進(jìn)一步行Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，治療前血清NT-proBNP水平與老年慢性心力衰竭患者NYHA分級無直線相關(guān)關(guān)系，分析其原因可能與NT-proBNP在心功能Ⅲ級和Ⅳ級之間表達(dá)存在重疊有關(guān)，與劉軍等[18]研究結(jié)果相符。

綜上所述，外源性磷酸肌酸治療老年慢性心力衰竭患者的臨床療效確切，可有效降低血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平，改善患者心功能，且安全性較高；但本研究樣本量較小，觀察時間較短，故外源性磷酸肌酸治療老年慢性心力衰竭的臨床療效仍有待擴(kuò)大樣本量、延長觀察時間進(jìn)一步證實。

作者貢獻(xiàn)：邢艷秋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；張霞、張珍、凌明英進(jìn)行研究的實施與可行性分析；李雪輝、張霞、宋一平進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；李雪輝、張霞進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；李雪輝負(fù)責(zé)撰寫論文；陳煥芹、王志浩負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。