短暫性腦缺血發作后腦梗死發生影響因素及血栓調節蛋白對其預測價值研究

王海霞，張麗娜，梁紅日，鄭艷杰，譚明

短暫性腦缺血發作是臨床常見的一種腦血管疾病，是由于頸動脈或椎-基底動脈系統出現短暫性血液供應不足而引起的，其發作時間較短，一般在30 min內完全恢復，常見于中老年人群，且男性多于女性[1-2]。短暫性腦缺血發作突然且易反復，若不及時治療，很容易發展為腦梗死，嚴重影響患者的生活質量和生命健康[3-4]。相關研究顯示，短暫性腦缺血首次發作后再次發作的風險很高，且其發作后7 d內發生腦梗死的概率達10%左右，90 d內發生腦梗死的概率高達15%[5-6]。因此，尋找能夠預測短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的生物學標志物尤為重要，其可使臨床盡早進行預防并及時干預，降低腦梗死的發生風險。但臨床目前尚無能簡單、有效地預測短暫性腦缺血發作后不良結局的相關指標，基于此，本研究旨在分析短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的影響因素，并探討血栓調節蛋白對其預測價值，以期為臨床預測短暫性腦缺血發作后不良結局提供新的指標和依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2014年7月—2018年2月威海市立醫院收治的短暫性腦缺血發作患者140例為研究對象。根據患者是否進展為腦梗死，將其分為腦梗死組55例和非腦梗死組85例。納入標準：（1）參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[7]，經神經系統檢查和顱腦CT或MRI檢查確診為短暫性腦缺血發作；（2）依從性好，愿意配合本研究者。排除標準：（1）有自身免疫性疾病或嚴重心、肝、腎等功能障礙者；（2）有惡性腫瘤者；（3）有非缺血性腦血管疾病者；（4）有精神疾病者；（5）臨床資料不全者。患者或家屬對本研究知情同意，并簽署知情同意書，本研究經威海市立醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 收集兩組患者臨床資料，包括性別、年齡、吸煙情況（連續或累計吸煙6個月或以上為吸煙）、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、首次發作至就診時間、持續時間、發作次數、ABCD2評分及實驗室指標（三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿酸、空腹血糖、膽固醇、血栓調節蛋白）。

1.2.1 ABCD2評分 參照ABCD2評分標準對患者進行ABCD2評分，具體評分標準為：（1）年齡≥60歲為1分；（2）言語損傷而無肌無力現象為1分，單側肌無力為2分；（3）癥狀持續時間10～59 min為1分，≥60 min為2分；（4）合并糖尿病為1分；（5）發作后首次收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mm Hg為1分。總分為7分，分值越高，說明患者病情越嚴重[8]。

1.2.2 實驗室指標測定 采集患者清晨空腹靜脈血4 ml，其中2 ml加入枸櫞酸鈉抗凝后，于離心管內以3 000 r/min離心10 min（離心半徑12.5 cm），取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法測定血清血栓調節蛋白。取另外2 ml靜脈血置于干燥管，采用磷酸甘油氧化酶法測定血清三酰甘油，ELISA法測定血清低密度脂蛋白、高密度脂蛋白，比色法測定血尿酸，葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖，膽固醇氧化酶法測定血清總膽固醇。所有操作嚴格按照說明書由專業人員執行。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；短暫性腦缺血發作后腦梗死發生影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制ABCD2評分、血栓調節蛋白預測短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的受試者工作特征曲線（ROC曲線），計算ROC曲線下面積（AUC），確定截斷值及其相應的靈敏度、特異度。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、吸煙率、高血壓發生率、糖尿病發生率、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖、總膽固醇比較，差異無統計學意義（P>0.05）；腦梗死組高脂血癥發生率、ABCD2評分、血尿酸、血栓調節蛋白高于非腦梗死組，首次發作至就診時間、持續時間長于非腦梗死組，發作次數多于非腦梗死組，三酰甘油低于非腦梗死組，差異有統計學意義（P<0.05，見表1）。

2.2 短暫性腦缺血發作后腦梗死發生影響因素的多因素Logistic回歸分析 以短暫性腦缺血發作后腦梗死發生情況為因變量（賦值：否=0，是=1），以性別（賦值：女=0，男=1）、年齡（賦值：≥60歲=1，<60歲=0）、吸煙情況（賦值：無=0，有=1）、高血壓病史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病病史（賦值：無=0，有=1）、高脂血癥病史（賦值：無=0，有=1）、首次發作至就診時間（賦值：實測值）、持續時間（賦值：<15 min=0，≥15 min=1）、發作次數（賦值：<3次=0，≥3次=1）、ABCD2評分（賦值：<3分=0，≥3分=1）、三酰甘油（賦值：實測值）、低密度脂蛋白（賦值：實測值）、高密度脂蛋白（賦值：實測值）、血尿酸（賦值：實測值）、空腹血糖（賦值：實測值）、膽固醇（賦值：實測值）、血栓調節蛋白（賦值：實測值）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：高脂血癥、首次發作至就診時間、持續時間、發作次數、ABCD2評分、血栓調節蛋白是短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的影響因素（P<0.05，見表2）。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.3 ABCD2評分、血栓調節蛋白預測短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的價值 ABCD2評分預測短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的AUC為0.607〔95%CI（0.511，0.702）〕，截斷值為3.4分，靈敏度和特異度分別為52.7%、71.8%；血栓調節蛋白預測短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的AUC為0.782〔95%CI（0.700，0.863）〕，截斷值為31.6 g/L，靈敏度和特異度分別為52.7%、96.5%（見圖1）。

表2 短暫性腦缺血發作后腦梗死發生影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors of cerebral infarction after transient ischemic attack

3 討論

短暫性腦缺血發作主要是因腦動脈粥樣硬化、動脈微栓塞等因素引起局灶性暫時腦缺血而導致突發的短暫性、可逆性神經功能障礙，該病大多預后良好，但若治療不及時，仍有部分患者在短期內進展為腦梗死，對患者的身體健康和生命安全造成威脅[4，9-10]。有報道顯示，短暫性腦缺血發作患者首次發作后發生腦梗死的風險是心血管疾病的1～2倍[11]。隨著我國老齡化趨勢的不斷加劇，短暫性腦缺血發作的發病率逐漸升高，給家庭和社會帶來巨大的經濟負擔。故尋找能夠有效預測短暫性腦缺血發作后腦梗死發生風險的生物學標志物對于疾病的早期預防和及時干預具有重要的臨床意義，而目前臨床關于此類的研究不多。因此，本研究對短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的影響因素進行了分析，并探討了血栓調節蛋白對其預測價值。

本研究結果顯示，高脂血癥、首次發作至就診時間、持續時間、發作次數均是短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的影響因素。與何偉[11]研究結果相似，該研究顯示，男性比例、首次發作至就診時間、持續時間、發作次數、合并基礎疾病、吸煙史均可影響短暫性腦缺血發作進展為腦梗死。本研究中，并未發現性別、吸煙是短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的影響因素，這可能與本研究納入樣本量有限，結果存在偏差有關。以上結果提示對上述指標的檢測可為減少腦梗死的發生提供臨床依據。

圖1 ABCD2評分、血栓調節蛋白預測短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的ROC曲線Figure 1 ROC curve of predicting the occurrence of cerebral infarction after transient ischemic attack by ABCD2 score and thrombomodulin

ABCD評分系統是臨床常用的短暫性腦缺血發作后繼發腦梗死的預測系統，其中ABCD2評分系統因具有簡便、快捷等優點被臨床廣泛應用于疾病初篩。趙立軍[12]對256例短暫性腦缺血發作患者近期繼發腦梗死的風險進行了評估，結果顯示，ABCD2評分對短暫性腦缺血發作后繼發腦梗死具有一定的預測價值（AUC為0.697）。血栓調節蛋白又被稱為凝血酶調節蛋白，是一種單鏈跨膜糖蛋白，具有抗凝作用，存在于血管內皮細胞中。血栓調節蛋白有兩種存在形式，分別為膜型和溶解型。其中膜型主要存在于細胞表面，溶解型是蛋白酶將膜型裂解而成的可溶形式[13-14]。有研究表明，血栓調節蛋白不僅是血管內皮細胞受損的重要分子標志物，其水平變化與疾病的嚴重程度和進展狀況密切相關[15-16]。王愛岳[17]探究了缺血性腦卒中患者外周血中血栓調節蛋白水平及其與患者美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分的關系，結果表明，外周血中血栓調節蛋白水平與NIHSS評分呈正相關，且其水平變化與缺血性腦卒中的疾病進展程度有關。陳龍劍等[18]對腦梗死患者腦微出血與可溶性血栓調節蛋白水平的相關性進行了探究，結果表明，血漿可溶性血栓調節蛋白水平升高與腦梗死患者腦微出血有密切聯系，且其水平對患者腦微出血有一定的預測價值。以上研究結果均提示，血栓調節蛋白與動脈粥樣硬化、血栓性或炎癥相關性疾病等多種疾病有關。本研究結果顯示，ABCD2評分、血栓調節蛋白是短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的影響因素；ABCD2評分預測短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的AUC為0.607，截斷值為3.4分，靈敏度和特異度分別為52.7%、71.8%；血栓調節蛋白預測短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的AUC為0.782，截斷值為31.6 g/L，靈敏度和特異度分別為52.7%、96.5%。提示ABCD2評分、血栓調節蛋白均對短暫性腦缺血發作后腦梗死發生有一定預測價值，且血栓調節蛋白的預測價值更大，其有望成為預測短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的標志物，可用于指導患者及時預防和治療，降低腦梗死發生風險。

本研究因納入患者例數偏少，結果可能存在一定偏倚，后期為進一步提高研究結果的可靠性，應擴大樣本量深入研究；另外，關于血栓調節蛋白與短暫性腦缺血發作后腦梗死發生間的具體作用機制有待后續進一步探討。

綜上所述，短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的影響因素有高脂血癥、首次發作至就診時間、持續時間、發作次數、ABCD2評分、血栓調節蛋白；血栓調節蛋白可作為預測短暫性腦缺血發作后腦梗死發生的生物學標志物，有助于指導患者及時預防并治療，降低腦梗死發生風險，臨床價值較高。

作者貢獻：王海霞進行文章的構思與設計，撰寫論文；王海霞、張麗娜進行研究的實施與可行性分析、論文的修訂；梁紅日、鄭艷杰進行數據收集與整理；張麗娜、譚明進行統計學處理、結果的分析與解釋；王海霞、鄭艷杰負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。