老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后出血性轉化的發生情況及其影響因素研究

陳蓓蕾，張奧楠，呂友梅

腔隙性腦梗死指大腦半球或腦干深部的小穿通動脈血管壁發生病變引發管腔閉塞，進而形成小的梗死灶。調查顯示，我國每年約有超過200萬新發腦梗死患者，其中腔隙性腦梗死占20%～30%，且隨著三大基礎疾病發病率的增長該病的發病人數也越來越多，其可發展為進展性腦梗死，進而危及患者健康與生命[1]。溶栓治療是目前腔隙性腦梗死常用的治療手段，其可促進血管再通，恢復血供，從而有助于減輕局部組織損傷。但溶栓治療后出血性轉化的發生率高，且一旦發生出血性轉化可導致病情惡化，進一步損傷神經功能[2]。國內外關于急性腦梗死溶栓治療后出血性轉化發生率的調查數據為3%～80%，有癥狀者占1.5%～5.0%，而出血性轉化的發生可增加并加重神經功能缺損癥狀，病死率也明顯升高[3-5]。臨床跟蹤隨訪發現，老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后存在高出血性轉化發生風險，需重點探討其危險因素。但目前關于腦梗死溶栓治療后出血性轉化的危險因素報道較多[6-8]，而關于腔隙性腦梗死溶栓治療后出血性轉化的危險因素報道少見。本研究旨在分析老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后出血性轉化的發生情況，并探討患者出血性轉化的影響因素，以對老年腔隙腦梗死患者制定防控策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年2月—2019年3月于淮南東方醫院集團總院收治的經溶栓治療的老年腔隙性腦梗死患者169例的臨床資料，均符合腔隙性腦梗死的診斷標準[9]。其中男88例，女81例；年齡60～80歲，平均年齡（75.5±5.7）歲；發病至溶栓時間1.5～11.5 h，平均（4.5±1.1）h；腦出血家族史18例；合并癥：高血壓117例，2型糖尿病106例，高脂血癥104例，心房顫動32例；吸煙指數>400支年者36例；飲酒史23例；抑郁癥44例；尿蛋白陽性51例；發病部位：基底核36例，尾狀核37例，丘腦及腦橋43例，內囊35例，其他18例；入院美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分3～20分，平均（10.2±2.0）分；溶栓治療：動脈溶栓治療77例，靜脈溶栓治療57例，動靜脈聯合溶栓治療38例；梗死腔：大腔梗死64例，小腔梗死105例；溶栓治療后抗凝藥物：低分子肝素105例，華法林36例，其他28例。本研究經淮南東方醫院總院醫學倫理委員審核批準，患者和/或家屬同意對其臨床資料調閱分析。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）接受動脈溶栓、靜脈溶栓或動靜脈聯合溶栓治療；（3）明確是否發生出血性轉化；（4）有完整的臨床資料。排除標準：（1）腔隙性腦梗死發病前即存在顱內出血史；（2）溶栓治療后失訪者；（3）溶栓治療后住院期間意外死亡；（4）伴有惡性腫瘤、嚴重創傷等致死性疾病。

1.3 溶栓治療適應證

1.3.1 動脈溶栓治療適應證 （1）急性腦梗死，年齡18～80歲；（2）腦梗死損傷體征持續≥1 h，有明顯癱瘓等神經定位體征，肌力低于4級；（3）無明顯意識障礙；（4）顱腦CT檢查示無腦出血，未見明顯與神經功能缺損相應的低密度病灶，或血管造影證實顱內血栓及部位；（5）家屬及本人同意。

1.3.2 靜脈溶栓治療適應證 （1）急性腦梗死，年齡18～80歲；（2）發病6 h內；（3）意識清晰或嗜睡；（4）顱腦CT檢查示無早期梗死低密度改變；（5）家屬及本人同意。

1.3.3 動靜脈聯合溶栓治療適應證 （1）急性腦梗死，年齡10～80歲；（2）發病6 h內，若懷疑為進展性腦卒中可延長至12 h；（3）腦功能損傷體征持續>1 h，且有明顯癱瘓等神經定位體征，肌力低于4級；（4）無意識障礙，意識不應差于嗜睡；（5）顱腦CT檢查示無腦出血，未見明顯與神經功能缺損相應的低密度病灶，或血管造影證實顱內血栓及部位；（6）家屬及本人同意。

1.4 觀察指標 收集并記錄所有患者的一般資料及溶栓治療后出血性轉化發生情況。

1.4.1 一般資料 收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、腦出血家族史、合并癥（包括高血壓、2型糖尿病、高脂血癥、心房顫動、其他心臟病史）、吸煙指數、飲酒史、抑郁癥、尿蛋白陽性、發病部位（包括基底核、尾狀核、丘腦及腦橋、內囊、其他）、入院NIHSS評分、超時間窗溶栓情況（發病至溶栓治療的時間不超過6 h）、溶栓治療方式（包括動脈溶栓、靜脈溶栓、動靜脈聯合溶栓）、溶栓藥物（包括第一、二、三代）、梗死腔大小、溶栓治療后抗凝藥物（包括低分子肝素、華法林、其他）。

1.4.2 出血性轉化的判斷方法 溶栓治療后住院期間若出現意識下降、失語、感覺及運動障礙、共濟失調、頭暈頭痛、二便失禁、惡心嘔吐等癥狀則進行影像學檢查，若發現出血灶并可明確分型者記為發生出血性轉化，其中將出血灶位于梗死灶范圍，未形成血腫、有小點狀或融合成片狀出血者記為出血性轉化（hemorrhagic transformation，HT）型；將形成血腫，血腫≤30%梗死灶且有輕微占位，或血腫>30%梗死灶且有明顯占位效應，或遠離梗死灶出血者記為腦實質出血（parenchymal hemorrhage，PH）型[10]。患者發生出血性轉化則記為發生組，否則記為未發生組。

1.5 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立t檢驗；老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后出血性轉化的影響因素采用多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 出血性轉化發生情況 169例患者溶栓治療后住院期間有33例發生出血性轉化，發生率為19.5%，其中治療后1周發生21例（63.6%），治療后1周至出院發生12例（36.4%）。

2.2 溶栓治療后出血性轉化發生影響因素的單因素分析 兩組患者性別、年齡、腦出血家族史、2型糖尿病發生率、高脂血癥發生率、其他心臟病史者所占比例、發病部位、溶栓治療方式、溶栓藥物比較，差異無統計學意義（P>0.05）；發生組患者高血壓發生率、心房顫動發生率及吸煙指數>400支年、飲酒史、抑郁癥、尿蛋白陽性、超時間窗溶栓、大腔梗死者所占比例高于未發生組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者入院NIHSS評分、溶栓治療后抗凝藥物比較，差異有統計學意義（P<0.05，見表1）。

2.3 老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后出血性轉化的影響因素多因素Logistic回歸分析 以性別（賦值：女=0，男=1）、年齡（實測值）、腦出血家族史（賦值：無=0，有=1）、高血壓（賦值：否=0，是=1）、2型糖尿病（賦值：否=0，是=1）、高脂血癥（賦值：否=0，是=1）、心房顫動（賦值：否=0，是=1）、其他心臟病史（賦值：否=0，是=1）、吸煙指數（賦值：≤400支年=0，>400支年=1）、飲酒史（賦值：無=0，有=1）、抑郁癥（賦值：否=0，是=1）、尿蛋白陽性（賦值：否=0，是=1）、發病部位（賦值：基底核=0，尾狀核=1，丘腦及腦橋=2，內囊=3，其他=4）、入院NIHSS評分（賦值：0～5分=0，6～14分=1，>14分=2）、超時間窗溶栓（賦值：否=0，是=1）、溶栓治療方式（賦值：動脈溶栓=0，靜脈溶栓=1，動靜脈聯合溶栓=2）、溶栓藥物（賦值：第一代=0，第二代=1，第三代=2）、梗死腔（賦值：小腔梗死=0，大腔梗死=1）、溶栓治療后抗凝藥物（賦值：低分子肝素=0，華法林=1，其他=2）為自變量，出血性轉化為因變量（賦值：未發生=0，發生=1）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，高血壓、心房顫動、吸煙指數>400支年、飲酒史、抑郁癥、尿蛋白陽性、入院NIHSS評分>14分、超時間窗溶栓、大腔梗死、華法林、其他抗凝藥物是老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后出血性轉化的危險因素（P<0.05，見表2）。

3 討論

3.1 老年腔隙性腦梗死靜脈溶栓治療后出血性轉化的發生情況及防控 本次調查結果中，老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后出血性轉化的發生率為19.5%，多發生于溶栓治療后1周內，提示此類患者溶栓治療后出血性轉化的發生風險高，尤其是溶栓后近期。據XU等[11]研究表明，老年腔隙性腦梗死患者介入術后住院期間出血性轉化的發生率為16.5%，本研究結果與之相近，均證實此類患者存在出血性轉化的發生風險。賀涓涓等[12]報道表明，急性腦梗死患者術后住院期間出血性轉化的發生率為37.1%，本研究結果低于其結果，分析本研究結果與之不同的原因可能為：本研究所選對象為老年腔隙性腦梗死患者，而上述研究并未針對腔隙性腦梗死患者進行分析；本研究所用溶栓治療包括靜脈、動脈、動靜脈聯合治療，而上述研究所選患者均實施靜脈溶栓治療。另有研究表明，雖腦梗死溶栓治療后發生出血性轉化患者中有癥狀者少于無癥狀者，但無癥狀者病情可快速進展，且有癥狀者常伴有嚴重的臨床癥狀，對溶栓治療后預后的改善極為不利，因而加強對溶栓治療后出血性轉化的防控意義重大[13]。

表1 老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后出血性轉化發生影響因素的單因素分析Table 1 Single factor analysis of influencing factors of hemorrhagic transformation after thrombolysis in elderly patients with lacunar cerebral infarction

（續表1）

表2 老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后出血性轉化的影響因素多因Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of hemorrhagic transformation in elderly patients with lacunar infarction after thrombolytic therapy

3.2 高血壓、心房顫動、吸煙指數>400支年、飲酒史的影響及防控 既往國內外均有報道證實合并高血壓、心房顫動是急性腦梗死溶栓治療后出血性轉化的危險因素[14-16]，但關于上述因素對老年腔隙性腦梗死溶栓治療后出血性轉化發生的影響報道較少。本研究結果顯示，合并高血壓、心房顫動、吸煙指數>400支年、飲酒史均為老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后發生出血性轉化的危險因素，提示上述因素均可增加患者出血性轉化的發生率。分析上述因素增加老年腔隙性腦梗死患者發生轉化性出血的原因可能為：合并高血壓患者多存在嚴重的血壓變異性，由于血壓長期處于高水平可使得顱內供血動脈的血管壁變薄、變脆，且溶栓治療可增加血管壁破裂的風險，進而誘發出血性轉化；合并心房顫動患者由于心律失常可導致供血量大幅波動，對患者顱內供血動脈的壓力不均，易引發出血性轉化[17]；煙草中含有大量的有害物質，如尼古丁、煤焦油等，且還含有重金屬，可破壞機體的呼吸、代謝和神經系統，且乙醇也可破壞顱內供血動脈，增加血管壁壓力，因而二者均可增加老年腔隙性腦梗死溶栓治療后出血性轉化的發生風險。據此，特制定防控策略：對于高齡患者加強生命體征指標的控制，積極治療基礎疾病，必要時引入多學科協作模式；針對合并高血壓、心房顫動患者應積極控制血壓和心率變異性，避免對顱內動脈血管產生不良刺激；加強健康干預，鼓勵高危腔隙性腦梗死患者戒煙酒，并長期堅持。

3.3 抑郁癥、尿蛋白陽性、入院NIHSS評分>14分、超時間窗溶栓、大腔梗死、華法林、其他抗凝藥物應用的影響及防控 本研究結果還顯示，抑郁癥、尿蛋白陽性、入院NIHSS評分>14分、超時間窗溶栓、大腔梗死、華法林及其他抗凝藥物是老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后出血性轉化的危險因素。結合相關報道分析其中原因為：抑郁情緒與患者神經源性營養因子、神經遞質含量等均有關，而抑郁癥可影響患者溶栓治療后的恢復，增加出血性轉化的發生風險[18]；尿蛋白陽性提示存在腎損傷，也意味著血壓處于高水平狀態，可增加顱內供血動脈血管壁破裂的風險，繼而增加患者出血性轉化發生率；入院NIHSS評分>14分提示患者神經功能重度缺損，患者病情較嚴重，溶栓治療后出血性轉化風險也可明顯升高；超時間窗溶栓很可能會導致收效不佳，影響患者溶栓治療后神經系統結構和功能的恢復，進而增加出血性轉化的發生率；大腔梗死者病情嚴重、局部組織水腫嚴重、顱內壓升高，增加出血性轉化的發生率；華法林屬于香豆素類抗凝藥物，其有效性雖然得到認可，但也會出現出血的不良反應，因而可增加溶栓治療后出血性轉化的發生率[19]；普通肝素可激活抗凝血酶、干擾凝血、引發出血，而阿加曲班屬于一種凝血酶抑制劑，可抑制其活性，但效應強，可能會增加出血風險。據此，建議引入以下防控策略：對于合并抑郁癥者應積極疏導負性情緒，尿蛋白陽性者積極保護腎功能并控制血壓，加強關于腔隙性腦梗死征兆、癥狀的健康指導，使患者在發病后盡快入院就醫，并優化診療流程，保證盡快溶栓，盡量避免超時間窗溶栓，對于大腔梗死患者溶栓治療后需重點控制腦水腫、降低顱內壓，溶栓治療后選擇安全性高、出血風險小的抗凝治療方案并加強監測，以及時管理，降低出血性轉化的發生率。

綜上所述，老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后存在高出血性轉化發生風險，多發生于溶栓治療后1周內，且高血壓、心房顫動、吸煙指數>400支年、飲酒史、抑郁癥、尿蛋白陽性、入院NIHSS評分>14分、超時間窗溶栓、大腔梗死、華法林及其他抗凝藥物是老年腔隙性腦梗死患者溶栓治療后出血性轉化的危險因素，需針對上述因素加強防控，以降低出血性轉化的發生風險。但本研究仍存在不足：老年腔隙性腦梗死溶栓治療后發生出血性轉化患者的規范化診治方案目前尚無統一標準，仍有待研究；本研究根據危險因素分析結果制定的防控策略是否可行、有效仍需進一步研究。未來應重點探討上述問題，期待借此改善老年腔隙性腦梗死患者的預后。

作者貢獻：陳蓓蕾進行文章的構思與設計，進行結果的分析與解釋，撰寫論文；陳蓓蕾、張奧楠進行研究的實施與可行性分析，數據整理；呂友梅進行統計學處理；張奧楠、呂友梅進行數據收集，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。