不同頻率重復經顱磁刺激治療腦干損傷致昏迷患者的促醒效果及安全性研究

魏蓮，李妮

腦干損傷是一種較嚴重的顱腦損傷，屬“腦挫裂傷”范疇。據報道，腦干損傷占重型顱腦損傷的10%～20%，多因外界暴力直接作用所致或繼發其他嚴重腦損傷（包括腦水腫、腦疝等），患者主要臨床表現為意識障礙、瞳孔和眼運動、去皮質強直、錐體束征等，且患者常易陷入昏迷，患者殘疾、死亡風險較高，因此探索有效的促醒康復治療是目前康復醫學關鍵研究課題[1]。重復經顱磁刺激是一項新型生物學技術，主要是在感應電流所致感應磁場的作用下以重復、節奏的形式提供一系列脈沖，以調節神經活動及皮質興奮性，該技術現已被證實對持續性植物狀態患者具有促醒作用[2]，因此在神經系統疾病中應用廣泛。研究表明，重復經顱磁刺激不同參數的設置對大腦皮質的作用存在差異[3]，昏迷患者意識狀態再采用10 Hz重復經顱磁刺激治療1個療程后得到有效改善[4]。另有研究表明，昏迷患者神經生理及行為反應在接受20 Hz重復經顱磁刺激治療1個療程后得到有效改善，意識狀態好轉[5]。目前關于何種頻率重復經顱磁刺激治療腦干損傷伴昏迷患者的臨床效果最佳鮮有報道，尤其是高頻率（20 Hz）重復經顱磁刺激對腦干損傷伴昏迷患者意識狀態的影響尚無確切定論。本研究旨在探討不同頻率重復經顱磁刺激治療腦干損傷致昏迷患者的促醒效果及安全性，旨在為該病臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月—2019年5月空軍軍醫大學第一附屬醫院西京醫院神經外科收治的腦干損傷致昏迷患者103例，均根據臨床癥狀及體征、顱腦CT或磁共振成像（MRI）等檢查確診為腦干損傷（腦干腫大，損傷區伴點片狀密度增高影），且創傷后立即出現昏迷，去大腦強直，雙側瞳孔等大（散大或縮?。瑢夥瓷湎Щ蜻t鈍，雙側錐體束征陽性，伴呼吸循環功能紊亂[6]。納入標準：（1）年齡≥18歲，右利手，且于傷后30 min～4 h內急診入院；（2）既往有明確顱腦創傷史；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）創傷后因癔病或精神抑郁致昏迷樣表現者；（2）創傷后誘發癲癇持續狀態，呈意識障礙者；（3）既往有高血壓、糖尿病、血液系統疾病等全身疾病病史者；（4）既往有腦血管病變者；（5）合并惡性腫瘤、精神疾病者。按照不同頻率重復經顱磁刺激將所有患者分為低頻率組49例和高頻率組54例。兩組患者性別、年齡、病程、腦干損傷類型、致傷原因、合并傷比較，差異無統計學意義（P>0.05，見表1），具有可比性。本研究經空軍軍醫大學第一附屬醫院西京醫院醫學倫理委員會審核批準，且患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 患者入院后均行常規促醒治療，主要包括高壓氧治療、藥物治療、運動療法、針灸等，并在此基礎上采用重復經顱磁刺激治療，具體方法如下：指導患者身體放松并平躺于治療床上，應用經顱磁刺激治療儀（英國Magstim公司生產，型號：RAPID 2 型）8字形磁刺激線圈，按照10～20國際腦電圖（electroencephalogram，EEG）系統標準[7]于患者左前額葉背外側皮質對應頭皮位置置入線圈中心及頭皮相切放置，以靜息運動閾值（泡沫薄層置入線圈和頭皮間以減弱骨傳導，右手第一骨間背側肌在放松狀態下其運動誘發電位誘發≥10次的波幅中5次>50 μV的最小經顱磁刺激強度為靜息運動閾值）的90%為刺激強度，其中低頻率組患者重復性脈沖刺激強度為10 Hz，高頻率組患者為20 Hz，1 000個脈沖組成單個日常刺激，以10 s為1個環節，訓練持續10次/環節，中間環節可休息60 s，整個單個日常刺激總時間持續為700 s。兩組患者均于2周內持續治療10 d。

1.3 觀察指標 （1）采用格拉斯哥昏迷量表（GCS）評估兩組患者治療前后意識狀態，該量表內容包括睜眼反應（刺激無反應計1分，疼痛刺激可睜眼計2分，呼喚可睜眼計3分，自主睜眼計4分）、運動反應（無反應計1分，疼痛刺激有反應且肢體伸直計2分，疼痛刺激有反應且肢體彎曲計3分，疼痛刺激有反應且肢體回縮計4分，可定位疼痛位置計5分，按指令完成動作計6分）、語言反應（無反應計1分，可發聲計2分，說出單字計3分，能應答但出現答非所問情況計4分，說話條理清楚計5分）[8]。評分越高表明患者意識狀態越好。（2）依據EEG系統標準[7]對中央區、聲刺激同側耳垂、聲刺激對側耳垂、額極區安裝電極，以中央區-聲刺激同側耳垂、中央區-聲刺激對側耳垂、額極區接地為導聯組合。帶通濾波范圍為30～3 000 Hz，疊加次數為1 000～2 000次。參考腦干聽覺誘發電位（BAEP）分級標準[9]將意識障礙分為4個等級：Ⅰ級：正常；Ⅱ級：輕度異常，存在分化較好的Ⅰ～Ⅴ波，但Ⅰ～Ⅲ波、Ⅲ～Ⅴ/Ⅰ～Ⅴ波波間潛伏期延長，或Ⅰ波、Ⅲ/Ⅴ波絕對潛伏期延長，或Ⅴ/Ⅰ波幅比低于0.5，或Ⅲ～Ⅴ/Ⅰ～Ⅲ波峰間潛伏期比大于1；Ⅲ級：中度異常，存在分化不良的Ⅲ/Ⅴ波，重復性差，或缺失Ⅴ波；Ⅳ級：重度異常，僅出現Ⅰ波，或各波均缺失。分級越高表明患者腦損傷程度越嚴重。（3）采用單級導聯分別于治療前后記錄兩組患者靜息狀態EEG，采用火棉膠固定電極，安裝16道頭皮電極，參考EEG分級標準[10]將意識障礙分為6個等級：Ⅰ級：δ/θ波高于50%，無或有反應性；Ⅱ級：呈三相波昏迷；Ⅲ級：呈暴發-抑制狀態，無或有癲癇樣活動；Ⅳ級：α/θ/紡錘波昏迷，無反應性；Ⅴ級：屬非暴發-抑制，伴癲癇樣活動，呈多發性/局限性/廣泛性；Ⅵ級：抑制處于10～20 μV之間，或≤10 μV。EEG分級越高表明患者腦損傷程度越嚴重。（4）觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況，包括頭皮燒傷、癲癇等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GCS評分 兩組患者治療前睜眼反應評分、運動反應評分、語言反應評分、GCS總分及治療后睜眼反應評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；高頻率組患者治療后運動反應評分、語言反應評分及GCS總分高于低頻率組，差異有統計學意義（P<0.05，見表2）。

2.2 BAEP分級 兩組患者治療前BAEP分級比較，差異無統計學意義（P>0.05）；高頻率組患者治療后BAEP分級優于低頻率組，差異有統計學意義（P<0.05，見表3）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者治療前后GCS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of GSC score between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后GCS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of GSC score between the two groups before and after treatment

組別 例數 睜眼反應 運動反應 語言反應 總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后低頻率組 49 1.7±0.7 2.3±0.8 1.9±0.8 2.6±1.0 1.6±0.7 2.1±0.6 5.2±2.2 7.0±1.7高頻率組 54 1.6±0.7 2.2±0.9 2.0±0.9 3.1±1.0 1.6±0.6 2.4±0.6 5.1±2.2 7.7±1.8 t值 0.144 0.610 0.303 2.810 0.232 2.534 0.046 2.013 P值 0.886 0.543 0.762 0.006 0.817 0.013 0.863 0.047

表3 兩組患者治療前后BAEP分級比較（例）Table 3 Comparison of the distribution of BAEP grade between the two groups before and after treatment

2.3 EEG分級 兩組患者治療前EEG分級比較，差異無統計學意義（P>0.05）；高頻率組患者治療后EEG分級優于低頻率組，差異有統計學意義（P<0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后EEG分級比較（例）Table 4 Comparison of the distribution of EEG abnormality grades between the two groups before and after treatment

2.4 不良反應 低頻率組患者治療期間出現頭皮燒傷2例，不良反應發生率為4.8%（2/49）；高頻率組患者治療期間出現頭皮燒傷6例、癲癇4例，不良反應發生率為18.5%（10/54）。高頻率組患者治療期間不良反應發生率高于低頻率組，差異有統計學意義（χ2=5.202，P=0.023）。

3 討論

腦干損傷多由直接或間接暴力引起腦組織沖撞及移動所致，易引起患者昏迷，既往臨床多采用藥物治療、電刺激、高壓氧治療等常規昏迷促醒治療[11]?；跈C體受損程度較嚴重的情況下，神經組織長時間缺血缺氧、炎性反應嚴重、細胞死亡數量過多則可能導致相應功能不可逆性缺損或減退，而常規昏迷促醒治療對此類患者意識障礙等癥狀的改善作用有限[12]。近年來，臨床常采用神經調控治療技術治療昏迷，其中重復經顱磁刺激是在感應電流所致感應磁場作用下對磁刺激部位神經元產生局部功能及電活動的一項新型生物學技術，因具有易操作、無損、無痛、安全性高等優勢在神經系統疾病治療中應用廣泛[13-14]。重復經顱磁刺激主要采用脈沖磁場作用于頭皮，在患者腦組織中誘發感應電流，經神經元刺激誘導神經元去極化，進而產生誘發電位[15]。XIA等[16]研究表明，高頻重復經顱磁刺激（刺激頻率≥5 Hz）能興奮意識障礙患者的大腦皮質，促使腦血流加速。目前臨床研究多側重于分析刺激頻率<5 Hz重復經顱磁刺激在難治性抑郁癥、腦卒中治療中的應用價值，而關于10、20 Hz重復經顱磁刺激在腦干損傷伴昏迷患者中應用價值鮮有報道。

沈泉等[17]研究表明，高壓氧聯合重復經顱磁刺激可有效改善顱腦損傷致昏迷患者受損腦組織循環及電活動，促進腦功能康復，誘導患者蘇醒。另有研究表明，重復經顱磁刺激可通過長時程增強及長時程抑制效應干擾突觸可塑性，并可阻止神經元死亡，促使分子反應改變，進而改善意識狀態[18-19]。本研究結果顯示，高頻率組患者治療后運動反應評分、語言反應評分及GCS總分高于低頻率組，表明與10 Hz重復經顱磁刺激比較，20 Hz重復經顱磁刺激對腦干損傷致昏迷患者的意識障礙改善效果更佳。筆者認為，重復經顱磁刺激經特定頻率、強度的磁場重復作用于神經組織，能擴張腦血管，促使組織血供增加，調節病灶微循環，并通過干擾異常腦電沖動的發生及傳播而改善人體植物神經功能，誘導上行性網狀結構激動系統被激活，引起大腦皮質活動亢進，最終促進蘇醒。與10 Hz重復經顱磁刺激比較，20 Hz重復經顱磁刺激對腦干損傷致昏迷患者意識障礙的改善作用更明顯，其可通過刺激額葉腦皮質區而改善局部腦血流量、神經元興奮性及神經元代謝，調節腦組織缺血缺氧及神經功能退化，進而影響神經電活動，增加突觸聯系，改善神經元可塑性，并促皮質相互作用平衡，修復網狀結構誘發神經元興奮，重建皮質功能區，誘發大腦皮質活動亢進，促進蘇醒。

BAEP分級可反映腦功能損傷程度，分級越高提示患者腦損傷程度越嚴重。而EEG通過腦電波可直接反映皮質功能，其頻率及波幅變化與腦組織損傷程度有關，是昏迷患者病情評估的有效檢查手段，尤其適合長時程監控意識障礙患者的腦功能。EEG分級越高提示患者昏迷程度越深，預后越差。本研究結果顯示，高頻率組患者治療后BAEP分級及EEG分級優于低頻率組，表明與10 Hz重復經顱磁刺激比較，20 Hz重復經顱磁刺激對腦干損傷致昏迷患者的促醒效果較佳。既往研究表明，GCS評分聯合EEG分級預測意識障礙患者預后的靈敏度較高，后者可長時程監控患者腦功能，而EEG中普遍存在δ波，可通過患者的睡眠形式反映其意識障礙程度[20-21]。KIM等[22]發現，意識障礙患者在重復經顱磁刺激治療20 d后前額及左半腦區δ波活動減少，本研究結果與之類似。筆者認為，相較于10 Hz重復經顱磁刺激，20 Hz重復經顱磁刺激能明顯促進腦干損傷致昏迷患者病灶神經元新陳代謝，增強其修復能力，促使細胞凋亡信號通路因子及內源性炎性因子下降，維持組織穩定，并作用于上行性網狀結構激動系統，通過上調神經傳導功能促進患者意識恢復。

本研究結果還顯示，高頻率組患者治療期間不良反應發生率高于低頻率組，與既往報道一致[23]，表明與10 Hz重復經顱磁刺激比較，20 Hz重復經顱磁刺激可能會增加腦干損傷致昏迷患者癲癇、頭皮燒傷風險。重復經顱磁刺激可能出現癲癇及局部不適（包括頭皮燒傷、聽覺障礙等），因此，重復經顱磁刺激頻率越高則患者不良反應發生風險越大[24-25]。有研究表明，癲癇與重復經顱磁刺激的強度、頻率、持續時間及既往癲癇發病史、服用藥物及腦卒中等有關[26]。筆者認為，在腦干損傷致昏迷患者的臨床治療中，應結合其癲癇家族史、身體狀況等因素合理選擇治療方案。

綜上所述，與10 Hz重復經顱磁刺激比較，20 Hz重復經顱磁刺激可更明顯地改善腦干損傷致昏迷患者的意識狀態，提高促醒效果，但不良反應發生率較高，因此臨床應結合患者的家族史、身體狀況等因素合理選擇治療方案。但本研究納入樣本量小、觀察時間短，結果結論可能存在選擇性偏倚，有待今后聯合多中心、擴大樣本量、延長觀察時間進一步研究證實。

作者貢獻：魏蓮、李妮進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，進行論文的修訂，對文章整體負責，監督管理；李妮進行數據收集、整理、分析，負責文章的質量控制及審校；魏蓮進行結果分析與解釋，撰寫論文。

本文無利益沖突。