成年肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥一例報道并文獻復習

孫爽，趙世峰

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一種罕見的系統性疾病，其特征是CD1a（+）、朗格漢斯細胞組織細胞積聚形成肉芽腫，且會廣泛累及器官。朗格漢斯細胞組織細胞起源于髓樣樹突細胞，肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（PLCH）是成年LCH患者中最常見的一種表現形式，被認為是LCH的一種特殊類型，與吸煙密切相關，其臨床表現多種多樣，臨床極易誤診，目前尚未為成年患者制定明確的治療方法[1]。雖然PLCH并非在所有病例中均是致命的，但延遲診斷或治療會導致患者器官功能嚴重受損、生活質量下降。本文旨在分析1例PLCH患者的臨床資料并結合既往文獻，以提高臨床醫師對PLCH的了解，并早期診治，避免誤診。

1 病例簡介

患者，男，25歲，2019-04-30以“咳嗽2月余，氣短1月余為主訴”入住中國人民解放軍總醫院。患者于2019-01-31、2019-02-12、2019-03-07以“咳嗽、胸悶氣短”就診于外院，胸部CT檢查示右側氣胸（肺壓縮70%），兩肺支氣管擴張伴感染？；雙肺多發氣囊腫。外院給予右側胸腔閉式引流、抗感染、化痰等治療后癥狀緩解。患者于外院的電子支氣管鏡示氣管、段以上支氣管未有明顯異常，為進一步診治入住本院。既往史：無特殊，否認藥物、食物過敏史；個人史：吸煙5年，每天半包；無家族史。入院查體：皮膚無皮疹，淺表淋巴結無腫大，胸廓正常無畸形，胸骨無叩痛；呼吸運動正常，肋間隙正常，語顫輕度減弱；叩診音清，呼吸規整，雙下肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音；心臟、腹部查體正常，無肝脾大，無關節骨痛，無神經肌肉異常，無下肢水腫。血常規檢查：白細胞計數12×109/L〔參考范圍：（4～10）×109/L〕、中性粒細胞分數0.82（參考范圍：0.50～0.70）、淋巴細胞分數0.09（參考范圍：0.20～0.40）、血小板計數303×109/L〔參考范圍：（100～300）×109/L〕、白介素6 40.1 ng/L（參考范圍：56.4～150.3 ng/L）、紅細胞沉降率41 mm/1 h（參考范圍：男性：0～15 mm/1 h，女性：0～20 mm/1 h），C反應蛋白（CRP）、紅細胞計數等均在參考范圍。免疫炎性指標：免疫球蛋白E（IgE）284 U/ml（參考范圍：0～100 U/ml）、免疫球蛋白G（IgG）1 650 g/L（參考范圍：700～1 660 g/L）、r球蛋白19.5%（參考范圍：11.1%～18.8%），余免疫指標均在參考范圍。生化、凝血檢查均未有明顯異常，淋巴細胞亞群未有異常，風濕免疫指標未有陽性結果，甲狀腺、性腺激素軸均在參考范圍，腫瘤標志物均正常。患者入院時血氣分析（未吸氧）：pH值7.3、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）44.9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、動脈血氧分壓（PaO2）62.1 mm Hg、動脈血氧飽和度（SaO2）90.6%、乳酸（Lac）1.6 mmol/L、氧合指數296 mm Hg；肺功能：第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）75.5%，第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）78.5%，最大通氣量占預計值百分比（MVV%）88.9%，用力呼氣中期流速占預計值百分比（MMEF）50.7%。意見：小氣道通氣功能障礙，氣道阻力及肺周邊彈性阻力增高。肺彌散檢測：肺一氧化氮彌散量正常，肺總量殘氣容積正常，殘總百分比正常，呼出氣一氧化氮（FeNO）12 ppb。入院肺CT檢查結果示兩肺多發囊性病變伴結節及空洞形成（見圖1），多考慮LCH可能。入院后患者炎性指標輕度升高，給予頭孢曲松、左氧氟沙星抗感染治療后炎性指標正常，兩周后再次復查胸部CT結果示較前未有改善（見圖2），排除感染因素引起肺囊泡改變。后行外科胸腔鏡肺活檢術，切取5 cm×2.5 cm×1 cm病變肺組織，表面見泡狀物2.1 cm×1.8 cm×1 cm（見圖3），病理結果診斷大部分肺泡擴張，部分肺泡間隔斷裂融合，免疫組化結果示上皮樣細胞中CD1a（+）、CD68（+）、S-100（+）、CD21（-）、CD35（-）、抗黑素瘤特異性單抗（HMB45）（-）、T細胞識別的黑色素瘤抗原（Melan-A）（-）、平滑肌肌動蛋白（SMA）（-）、CD34（血管壁+）、細胞角蛋白（CK）（-）；符合LCH。正電子發射計算機斷層顯像掃描（PET/CT）檢查結果示雙肺部多囊性病變及結節，余軀干部位未有轉移，無其余系統累及；心臟超聲檢查結果示肺動脈壓在參考范圍，未有異常結構變化，行組織及血液LCH基因檢測及BRAPV600E、MAPK2K1基因檢測，結果顯示，血液基因組EPHA5基因錯譯突變，外顯子1，cDNA 173G>C，氨基酸改變Ser58Thr，豐度0.75%；組織及血液均未檢測到BRAPV600E、MAPK2K1基因突變。予以嚴格戒煙，確診后予以甲潑尼龍48 mg口服，1次/d，1月后復查肺部CT（見圖4）及肺功能，較前有所好轉。

2 討論

圖1 入院時肺CT檢查結果Figure 1 Lung CT result on admission

圖2 入院兩周后肺CT檢查結果Figure 2 Lung CT result two weeks after admission

圖3 病變的肺組織Figure 3 Lesion lung tissues

圖4 入院1月后復查肺CT檢查Figure 4 Reexamination of lung CT 1 month after admission

PLCH是一種少見的彌漫性間質性肺疾病，可影響單個或多個器官，一般好發于年輕吸煙者。目前PLCH的發病率尚不清楚，但其占成年人彌漫性間質性肺病的3%～5%[2]。因PLCH較為罕見，且對男女均有同樣影響，但男性患者在較早的年齡中就會出現癥狀[3]。本文就本院收治的1例PLCH患者臨床資料并結合既往文獻分析PLCH的臨床特征、診斷及治療。

2.1 臨床特征及診斷 PLCH最常見的癥狀是干咳、呼吸困難和胸痛；非特異性癥狀如不適、體質量減輕、盜汗和發熱。有研究表明，約20%的患者在疾病早期無癥狀，而有一半患者出現與氣胸有關癥狀[4]。本例患者為年輕男性，具有吸煙史，去藏區后出現咳嗽、胸悶、呼吸困難，反復氣胸起病，偶有干咳；肺功能檢查示輕度阻塞性通氣功能障礙，殘氣量、肺彌散、舒張試驗及FeNO均正常。有研究表明，50%以上PLCH患者的肺功能存在阻塞性通氣功能障礙，而限制性通氣障礙或肺功能正常的患者所占比例較小，氣流限制的嚴重程度與肺實質受累程度有關[5]。肺活量和總肺活量降低者較少，在復發性氣胸和胸膜切開者可出現肺活量降低。PLCH最常見的異常是肺對一氧化碳的彌散能力降低，70%～90%的患者可觀察到[6]。本例患者肺功能輕度異常改變，考慮與患者年齡及體質因素有關，但仍需對患者肺功能變化進行隨訪。PLCH經高分辨率CT初步表現為直徑1～10 mm的支氣管周圍和小葉中心結節，邊界不規則，隨病情進展呈囊狀表現，結節和囊腫常同時出現，不同大小及不規則形狀的囊腫在疾病后期以合并為主，隨著疾病的發展，囊腫最初的厚壁變薄[1]。有廣泛的腫瘤性炎癥和傳染病具有相似的放射學表現，擴大了鑒別診斷的范圍，包括肺淋巴管平滑肌瘤病（好發于女性且存在性腺激素分泌異常）、支氣管擴張、先天性肺囊腫、肺結核、血管炎、轉移性結腸癌、結節病、過敏性肺炎和感染[7-9]，易誤診及漏診。本例患者肺部高分辨率CT表現為囊性病變，并傾向于合并；在同一或不同的CT檢查結果上可見混合空洞和孤立結節，雙側多發結節主要位于上、中區，囊腔多位于中下肺。影像學變化結合癥狀及體征并完善腫瘤標志物、性腺軸、結核、風濕免疫等指標篩查后，考慮為PLCH可能性較大，其為多器官受累疾病，10%～20%的成年LCH患者表現為肺外受累，如尿崩癥（DI）、內分泌、皮膚和骨病。本例患者PET/CT檢查結果示未有其他器官及組織受累，為單純肺受累，予以行外科胸腔鏡肺活檢術切除右側肺葉部分病變組織，免疫組化結果示朗格漢斯上皮樣細胞CD1a（+）、CD68（+）、S-100（+）、CD21（-）、CD35（-）、HMB45（-）、Melan-A（-）、SMA（-）、CD34（血管壁+）、CK（-），符合LCH。因此病理組織細胞檢查是確診LCH的重要依據。

PLCH的初步診斷主要依賴于臨床表現、胸部CT結果示囊腫和結節，并主要可見于上肺和中段，發現可疑病灶進行組織學確認。PLCH明確診斷主要取決于臨床表現和在電子顯微鏡下可見的活檢材料中朗格漢斯細胞的鑒定[10]。在疾病的早期階段，電子顯微鏡檢查顯示主要是位于支氣管周圍間隙形成不良的炎性結節，后炎性浸潤延伸到肺泡間隙，使肺結構變模糊，結節含有多種炎性細胞，其中T細胞、巨噬細胞、單核細胞和朗格漢斯細胞相對較多，而電子顯微鏡觀察顯示，在細胞質中有所謂的Birbeck顆粒，具有LCH的病理特征，且在免疫組織化學檢測中也可發現抗CD207、S蛋白和CD1a抗原的表達，對診斷有重要意義。在疾病晚期，結節的中央部分形成腔隙，組織細胞性肉芽腫可能伴隨肺損傷，朗格漢斯細胞較少，以囊性和纖維型為主[11]。據報道，25%～65%的PLCH患者與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）下游BRAFV600E、MAPK2K1基因突變相關，RAF蛋白協調與細胞增殖、分化、存活和凋亡相關的信號通路[12]。因此BRAF基因突變被認為有助于克隆細胞增殖。本例患者行組織及血液LCH基因BRAPV600E、MAPK2K1檢測，血液基因組結果示EPHA5基因錯譯突變，未有BRAPV600E、MAPK2K1基因突變。有研究報道，BRAFV600E在多系統的LCH患者中比在孤立性疾病患者中更常見[13]。

2.2 治療 本例患者確診后，考慮為單系統受累，采取嚴格戒煙，同時給予激素治療后癥狀有所緩解。研究表明，LCH的治療取決于疾病的傳播、受影響的器官及其損傷程度，在單純性PLCH患者戒煙的情況下，約50%患者可根據臨床客觀指標（包括肺功能、影像學、6 min步行試驗等）評估病情[10，14-15]。有研究表明，當患者出現強烈的呼吸系統癥狀，特別是肺結節性病變，研究者建議采用系統性類固醇治療，建議每月1 mg/kg潑尼松，并逐漸減少劑量，治療時間不超過6個月，但這種療法還未被臨床驗證[4]。對于多系統受累患者無論是否累及關鍵器官、單系統受累合并多個病灶、單系統受累合并特定部位病變患者均推薦全身化療。但目前還未有治療標準。雖然長春花堿和潑尼松對兒童的化療是有效的，但在成年人的治療效果不太理想[16]，因此建議對成年LCH患者可采取細胞還原療法（甲氨蝶呤、長春新堿、6-巰基嘌呤、依托泊苷）[17-18]。有BRAF突變的耐藥患者，推薦使用MAPK通路的藥物，但需進一步評估其有效性[13]。本例患者服用激素后逐漸減量，1個月后隨訪肺功能、影像學檢查有所好轉，考慮目前治療有效；在激素減量治療過程中，還需密切觀察患者病情并注意對患者并發癥的管理，尤其是前毛細血管肺動脈高壓[16]。

總之，PLCH是一種罕見的疾病，好發于吸煙的年輕男性，CT檢查結果示有自發性氣胸的囊性肺病，應考慮該病。LCH診斷主要依賴于病理學及免疫組化等；其為多系統受累疾病，診斷后需行全身多系統檢查是否累及其他器官，以便制定治療方案及對癥支持。LCH會引起阻塞及限制性功能障礙，需與其他疾病相鑒別，該疾病主要影響擴散能力，并可引起肺動脈高壓、心肺功能異常，因此應嚴格定期復查肺功能、心臟超聲，并予以及時治療。戒煙對治療PLCH至關重要，如果激素無效可應用化療及細胞抑制劑，必要可應用基因靶向治療。

作者貢獻：孫爽進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；趙世峰進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

罕見病解讀：

目前肺朗格漢斯組織細胞增生癥（PLCH）的流行病學情況尚不清楚。在成年人中，PLCH主要發生在年輕的吸煙者或既往吸煙者（90%的病例中），20～40歲是疾病的高發年齡，且其他吸入性暴露因素可能與疾病也有關。朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）目前被認為是一種具有多種臨床表現的炎性骨髓增生。吸煙在肺部病灶的發展中是重要的觸發因素。其他的外源性因素，如病毒感染，雖然懷疑與疾病相關但尚未被確認。

該病的自然病程是難以預料的，疾病可自然緩解，因此對于PLCH患者管理最重要的是密切隨訪。PLCH的自然病程及預后目前缺乏明確數據。對所有患者來說戒煙是最重要的。一項納入102例經活檢證實為PLCH的回顧性研究表明，PLCH的中位生存期為12.5年。部分患者戒煙后可不經治療完全緩解。多達40%的患者在確診后的2年內可能出現第1秒用力呼吸容積（FEV1）或一氧化碳彌散量（DLCO）降低超過15%。5年內，約50%的患者將會隨著時間的推移出現肺功能受損和阻塞性肺疾病。在部分患者中，由于吸煙引起的慢性阻塞性肺疾病，肺功能會持續惡化。在10%～20%的患者中，診斷初期即存在嚴重的功能損害，隨后出現進行性呼吸衰竭及慢性肺心病。目前只有肺動脈高壓是患者預后不良的明確預測指標。研究發現持續吸煙會增加肺功能惡化的風險。