甲狀腺與乳腺多原發癌的臨床探討

王曉峰 楊麗娟

【摘? 要】甲狀腺癌和乳腺癌是女性發病率最高的兩種惡性疾病。根據臨床經驗，乳腺癌和甲狀腺癌常同時發生。因此，甲狀腺癌、乳腺癌可能有一些共同的病因。這些疾病之間的關系已經引起關注，因兩個腺體都受到下丘腦-垂體軸的調節，這種關系的研究將有助于更好地理解這兩種惡性腫瘤共同發生的機制。本文對碘攝入量、葉酸代謝、肥胖、性腺激素和甲狀腺激素在甲狀腺癌和乳腺癌中作用研究，有助于提高對乳腺癌的認識和尋找新的治療方法，如鈉/碘轉運體介導的放射性碘療法和促甲狀腺激素受體拮抗劑。此外對每種癌癥的一些特殊治療，如乳腺癌的放射治療或甲狀腺癌的放射性碘治療，可能是包括乳腺癌和甲狀腺癌在內的繼發性惡性腫瘤的危險因素。研究乳腺癌與甲狀腺癌共發的確切關系，將有助于提高對乳腺癌與甲狀腺癌生物學行為的認識，為臨床提供直接的循證醫學依據。

【關鍵詞】甲狀腺癌;發生機制;乳腺多原發癌;治療

甲狀腺和乳腺均受下丘腦-垂體軸調節，臨床患者被誤診或同步診斷乳腺癌和甲狀腺癌的頻率高于預期。但是，它們的作用機理仍然未知。先前曾患有BC或TC的患者分別患有第二原發性甲狀腺癌（TC）或乳腺癌（BC）的總體風險顯著增加。由于TC和BC的發生和發展相關，研究人員必須調查這些類型的多原發性腫瘤（MPT）的原因[1]。這項研究回顧了有關碘攝入、葉酸代謝、肥胖、性腺激素、甲狀腺激素、信號通路在甲狀腺癌和乳腺癌中的作用研究。

1 碘碘化物、碘轉運與乳腺癌

TC和BC在膳食碘的攝取和利用方面存在重疊，有幾項研究著重于碘在BC中的作用。甲狀腺功能減退和低碘攝入，可能是乳腺、子宮和卵巢雌激素依賴性腫瘤重要的可預防的病因，補充碘可能會導致這些癌癥在后代的發病率增加。鈉/碘轉運體（NIS），一個大的整體不受限制地使用、分發和制作，介導碘攝取的質膜糖蛋白在甲狀腺和哺乳期乳腺中的最高水平表達。40多年前，BC組織被吸食放射性碘，而正常的、非哺乳期的乳腺組織則沒有被吸食，25年后在乳腺癌標本中首次檢測到NISMRNA，hu-man-NIS mRNA的表達與乳腺癌攝取99mTc-pertechnetatein-25的相關性。然而，與NIS-mRNAexpression相比，碘攝取水平相對較低。2003年NIS蛋白被證明在細胞內的空間中預先顯性表達，而泌乳乳腺中的NIS位于baso側膜上。因此，研究者們認為NIS蛋白的錯誤定位可能導致NIS表達水平與觀察到的己二胺鹽攝取量之間的差異。根據內分泌學研究，碘缺乏可刺激促性腺激素分泌，進而導致高雌激素狀態，其特征是雌激素和雌二醇的產生相對較高，雌二醇與雌二醇的比例相對較低。這種內分泌狀態的改變可能會增加患BC的風險。此外，增加膳食碘含量的策略還包括還原乙醚。相反，過量的碘攝入也通過刺激ER-α轉錄活性在BC中發揮不利作用。NIS可作為預測管腔帶基底BC亞型對新輔助化療敏感性的客觀標準，這將改善患者的治療結果。

碘、碘轉運和甲狀腺癌碘缺乏是TC發展的一個公認的危險因素，并且在地方性甲狀腺腫的大多數地區已經進行了碘補充。慢性碘缺乏可能對女性有一些保護作用，但是沒有同等的研究檢測到其對男性的影響。正如anneCatherine-Gerard等人的研究所示，碘缺乏誘導正常甲狀腺細胞和TCcells中血管內皮生長因子（VEGF）mRNA的表達。這種作用在甲狀腺癌細胞系中持續時間較長，提示下調機制受損。此外，碘缺乏誘導的VEGF表達部分依賴于缺氧誘導因子-1（HIF-1）而不是活性氧。因此，碘缺乏可能為TC細胞的異常增殖提供血管生成環境。相比之下，過量碘也與甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的發病率增加有關。1996年我國實施全民食鹽加碘后，甲狀腺腫的發病率降低了近50%，但TC的發病率卻在穩步上升。由于高碘攝入有助于T1799A BRAF基因突變的發生，它可能是PTC發展的危險因素。根據來自中國南部的橫斷面研究，甲狀腺腫塊患者的平均UIC是一個評價甲狀腺營養狀況的指標，在健康的人群中明顯高于甲狀腺結節，這些甲狀腺結節中大約5～15%是惡性的，即TC。然而過量碘與TC之間的確切聯系尚不清楚，其他人也認為這種發病率的增加主要是由于診斷技術的進步，總之，膳食碘缺乏和NIS定位錯誤引起的細胞內碘缺乏可能在TC和BC的癌變中起作用。碘缺乏可能導致甲狀腺DNA損傷，并導致癌癥。此外，碘化物在BC中作用的研究為BC的治療提供了有希望的途徑。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACis）作為NIS表達的調節劑可以顯著增加NIS表達，但不改變其細胞內定位。因此，NIS介導的放射性碘治療具有廣闊的前景。

2 甲狀腺激素（THs）、TH受體β1（TRβ1）、抗體與乳腺癌

甲狀腺激素對包括乳腺在內的幾乎所有人類組織的生長、分化、代謝和生理功能發揮著不同的關鍵生物學效應。然而，甲狀腺功能與BC的相關性尚不確定。進行了一項全國性的隊列研究，包括61873名甲狀腺功能減退的婦女和80343名甲狀腺功能亢進的婦女，其中甲狀腺功能亢進的婦女患BC的風險更大，甲狀腺功能減退的婦女患BC的風險稍有降低。Moretto FC，De Sibio MT，etal.的研究報告所述，三碘甲狀腺原氨酸（T3）可誘導CF7乳腺癌細胞系中HIF-1和轉化生長因子α（TGF）的表達。Sumi Dinda等人2002年的研究所示，T3可能通過增加p53水平和通過涉及ER和T3受體介導的共同機制誘導PrbHyphosphorization來調節T 47D細胞周期進展和增殖路徑。TRTR與經典的BC生物標志物ER、pr相似，屬于核激素受體超家族，它在BC的發生和發展中的確切作用已為人們所知。2014年，幾位科學家對這個問題進行了調查。正如obine-Heublein，Doris-Mayr等人的研究所證明的，TRs可能是BRCA1相關BC患者的一個有趣的生物標記物和預后因子。TRβ陽性可能與bc患者的5年或總生存率有關，而TRα具有相反的作用。TRβ1可能具有抑癌作用，但是TRβ1的表達被多種機制所抑制，如啟動子區的高甲基化和microRNA介導的調控機制。另外，TRβ1突變也會導致其失去腫瘤升壓功能。除了C-末端移行突變PV外，TRβ1的C-末端區域的一些額外序列，如Mkar、Mdbs和AM，也表現出致癌活性，促進細胞增殖，抑制分化和凋亡。

參考文獻

[1] 延常姣，黃美玲，肖晶晶，凌瑞.甲狀腺癌相關多原發癌的臨床及病理特征分析[J].現代腫瘤醫學，2020，2（01）：40-43.

[2] 謝洪，魏伯俊，申虹，白娟，劉艾竹，劉輝.甲狀腺乳頭狀癌多原發癌的臨床分析[J].中國現代醫學雜志，2019，29（01）：120-124.

[3] 董作江.甲狀腺及乳腺多原發癌臨床及超聲特征[J].中國實用醫藥，2018，13（19）：29-30.