miRNA在先天性心血管疾病中的研究進(jìn)展

何沙金 馬登群

【摘? 要】微小 RNA（MicroRNA）是一類約由22個(gè)nt組成的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，主要是通過與靶基因的3'-UTR結(jié)合影響靶基因的翻譯及轉(zhuǎn)錄水平，起到對(duì)生物發(fā)育的重要調(diào)控作用[1]。miRNA具有時(shí)空性、組織特異性及高度保守性的特點(diǎn)。miRNA在對(duì)心血管系統(tǒng)正常發(fā)育過程中有著重要作用，與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展也密切相關(guān)[2]。目前發(fā)現(xiàn)多種miRNA在先天性心血管疾病 （CHD）的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。miRNA或許能成為CHDs新的的研究方向，本文闡述環(huán)狀RNA與CHD的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】先天性心臟病;miRNA;生物標(biāo)記物

先天性心血管疾?。–HDs）是人類先天性發(fā)育畸形的一類嚴(yán)重危害健康的疾病，有較高致死率，是活產(chǎn)兒非感染性死亡的首要病因。近年CHDs發(fā)病率呈持續(xù)上升的趨勢(shì)。CHDs的診斷主要依靠影像學(xué)檢查僅有約40%檢出率。因此，如何提高CHDs早期診斷的精準(zhǔn)性及敏感性，降低CHDs的發(fā)病率成為迫切需要解決的問題。隨著非編碼RNA的研究，發(fā)現(xiàn)多種miRNA在CHDs的發(fā)病過程中有重要作用。

1 miRNA主要功能

研究表明：miRNA 與RISC選擇性結(jié)合后通過調(diào)節(jié)mRNA的抑制反應(yīng)水平導(dǎo)致組織蛋白質(zhì)含量的變化。miR-138通過調(diào)控視黃酸路徑影響斑馬魚胚胎發(fā)育過程致其出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)改變[3]。miR-424-5P和miR-29a對(duì)山羊骨骼肌的發(fā)育過程可能存在著重要的調(diào)控作用。表明miRNA廣泛參與組織的生長(zhǎng)發(fā)育的過程。

2 miRNA與心臟發(fā)育

研究發(fā)現(xiàn)[4]ALK3下游基因Pax-8是心臟發(fā)育的重要調(diào)控介質(zhì)，敲除Pax-8基因的小鼠與正常對(duì)照組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，敲除Pax-8基因的小鼠心臟發(fā)育遲緩，成球形心臟，心腔明顯縮小，室壁及間隔增厚。心臟轉(zhuǎn)錄因子Hand2分布在心肌細(xì)胞中是參與心肌組織發(fā)育階段的重要調(diào)控介質(zhì)，miR-122的靶基因通過調(diào)節(jié) Hand2 介導(dǎo)的蛋白合成調(diào)控心臟正常發(fā)育。

3 miRNA與先天性心血管疾病

有文獻(xiàn)報(bào)道[5]miRNA 與CHD 的發(fā)病機(jī)制有密切相關(guān)性，對(duì)心臟的形成及發(fā)育著重要作用。隨著高通量基因組學(xué)的不斷深入，miRNA在CHD中的調(diào)控作用逐漸清晰，或許miRNA對(duì)于CHDs是一種提高早期診斷的新型分子標(biāo)志物及靶向治療新方向。有研究發(fā)：miR-1 及miR-133與心臟發(fā)育具有相關(guān)性，Liu 等[6]在敲除miR-133a-1 和 miR-133a-2的小鼠中發(fā)現(xiàn)，只敲除miR-133a-1 或者 miR-133a-2其中一個(gè)，小鼠的心臟發(fā)育未受影響，而miR-133a-1 與 miR-133a-2均被敲除的小鼠有約半數(shù)在胚胎期及新生期死于室間隔缺損，存活的小鼠最終死于擴(kuò)張型心肌病和心力衰竭。對(duì)于剔除miR-1-2 的小鼠模型易出現(xiàn)室間隔缺損而導(dǎo)致死亡。通過調(diào)節(jié)Dicer 酶的活性減少心肌細(xì)胞中miRNA的小鼠，在胚胎早期合并心臟結(jié)構(gòu)及血管的發(fā)育畸形而致死亡。Zhang 等[7]在對(duì)法洛四聯(lián)癥研究中發(fā)現(xiàn)有47個(gè)miRNAs有顯著變化，認(rèn)為法洛四聯(lián)癥患兒的心機(jī)肥厚主要是與MAPK的通路基因的激活有關(guān)。

4 展望

miRNA通過調(diào)控靶基因的水平參與CHDs的發(fā)生發(fā)展。隨著基因組學(xué)的快速發(fā)展，miRNA在CHDs中參與基因表達(dá)及翻譯的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)會(huì)逐漸明晰， 可能會(huì)作成為CHDS的新型診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)新的突破點(diǎn)。對(duì)未來CHDs的診斷及治療具有重大的臨床意義。

參考文獻(xiàn)

[1] Suzuki H I，Miyazono K.Dynamics of microRNA biogenesis：crosstalk between p53 netwok and microRNA? processing pathway[J].Journal of molecular medicine，2010，88（11）：1085-1094.

[2] Srivastava D，Olson EN.A genetic blueprint for cardiac development.Nature，2000。407：221.226.

[3] Morton SU， Scherz PJ， Cordes KR， et al. microRNA-138 modulates cardiac patterning? during embryonic development. Proceedings of the National Academy of Sciences，2008，105： 17830-17835.

[4] Yang D，Zhang J，Chen C，et a1.BMPR IA downatream genes related to VSD.Pediatr R，2008.63：602-06.

[5] Yu ZB ，Han SP. Research on miRNA related to heart development [J]. J Med Mol Biol，2010，7（1）：66-69.

[6] Liu N，Olson EN.MicroRNA Regulatory network in cardiovascular development [J].Dev Cell，2010，18（4）：510-525.

[7] Zhao Y，Ransom JF，Li A，et al.Dysregulaion of cardiogenesis，cardiac conduction，and cell cycle in mice lacking miRNA-1-2[J].cell，2007，129（2）：303-317.

作者簡(jiǎn)介：

何沙金（1987-），男，漢，貴州遵義，碩士，住院醫(yī)師，研究方向或從事工作：心血管疾病。

基金項(xiàng)目：

遵義科合社字（2017）31號(hào)。