KPNA2的研究進(jìn)展及在口腔癌中的展望

賈寶林

【關(guān)鍵詞】腫瘤標(biāo)記物;kpna2 ;口腔;預(yù)后

近幾年，Karyopherina2（KPNA2）作為核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在肺癌、肝癌等諸多領(lǐng)域，kpan2的異常表達(dá)已被證實(shí)與患者生存率、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等預(yù)后息息相關(guān)，是一種新型的腫瘤標(biāo)記物。本文通過對(duì)以往研究的總結(jié)，并對(duì)依賴kpna2轉(zhuǎn)運(yùn)的腫瘤相關(guān)蛋白的研究進(jìn)行綜述，最后，對(duì)kpan2在口腔鱗癌中的應(yīng)用進(jìn)行合理的展現(xiàn)狀望。

1 Kpna2與腫瘤

Karyopherinα2蛋白是karyopherinα/importinα輸入蛋白家族一員，是一種核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。眾所周知，大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的最后的主要步驟之一是核漿通訊，即細(xì)胞質(zhì)中的一些蛋白質(zhì)（如轉(zhuǎn)錄因子）進(jìn)入細(xì)胞核并在核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因或其他信號(hào)分子的表達(dá)。小分子例如離子和分子量小于20-40 KDa的蛋白，能通過擴(kuò)散作用直接穿過核孔復(fù)合物;而分子量大于40 KDa的蛋白，必須借助一些核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助才能通過核孔[1]。Kpna2蛋白中心區(qū)域有2個(gè)核定位信號(hào)結(jié)合位點(diǎn)，能與具有核定位信號(hào)的入核蛋白結(jié)合，從而介導(dǎo)蛋白進(jìn)入核。自從Dahl等人首次發(fā)現(xiàn)kpna2的高表達(dá)與乳腺癌的關(guān)系后，在越來越多的其他腫瘤中也證實(shí)了kpna2的作用。

2 Kpan2的研究新進(jìn)展

2.1 Kpna2與PLAG1

多形性腺瘤基因（PLAG1）在以往實(shí)驗(yàn)已被證實(shí)在肝癌中高表達(dá)，其下游靶點(diǎn)IGF-II、CRABP2及CRLF1在腫瘤的形成過程中有著重要的作用，是作為肝癌五年生存期的獨(dú)立因素[2]。以往實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了PLAG1轉(zhuǎn)錄因子中的NLS，這使HU等通過免疫沉淀得到了PLAG1的轉(zhuǎn)錄因子與kpna2之間的聯(lián)系。實(shí)驗(yàn)指出kpna2的異常表達(dá)使得腫瘤細(xì)胞的增殖和浸潤加強(qiáng)，而通過體外對(duì)Huh7 肝癌細(xì)胞敲除PLAG1基因后，這種促進(jìn)作用得到了明顯的抑制，這就說明在kpna2對(duì)于促進(jìn)腫瘤增殖和浸潤的過程中，PLAG1的作用是不可忽略的。同樣對(duì)于臨床標(biāo)本的分析得出，PLAG1及kpna2的高表達(dá)往往預(yù)示著肝癌術(shù)后的不良預(yù)后。

2.2 Kpna2與E2F1

以往的很多研究已經(jīng)證實(shí)了敲除kpna2的基因的腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞的增殖將受到明顯的抑制，細(xì)胞循環(huán)停止在G2/M期。MA等通過對(duì)食管癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，kpan2主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白干擾腫瘤細(xì)胞的增殖。E2F轉(zhuǎn)錄因子家族包括8個(gè)成員E2F1-E2F8，同細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān)，通過與pRb及相關(guān)蛋白調(diào)控細(xì)胞周期由G1向S期過渡。在多種腫瘤中，細(xì)胞異常增殖，伴隨E2F的過度表達(dá)[3]。MA等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在促進(jìn)細(xì)胞增殖活性的kpna2區(qū)域在其中心區(qū)上游的-80到-24之間。而這一區(qū)域正好是轉(zhuǎn)錄因子E2F的作用靶點(diǎn)。以往觀點(diǎn)已經(jīng)證實(shí)kpna2的表達(dá)受到E2F的啟動(dòng)，而E2F1的進(jìn)入細(xì)胞核則需要kpan2的轉(zhuǎn)運(yùn)。因此MA等人總結(jié)：在E2F1和kpna2之間存在一個(gè)相互反饋的通路，從而控制著細(xì)胞的增殖活動(dòng)。這為我們對(duì)于腫瘤的靶向治療又提供了一個(gè)可靠的位點(diǎn)。同時(shí)，MA等在食管癌患者的血清中檢測了kpan2的異常表達(dá)，同樣這一發(fā)現(xiàn)曾報(bào)道于肺癌中。這為我們檢測kpan2提供了另外一個(gè)方便的檢測手段。

3 Kpna2 在口腔鱗癌中的應(yīng)用前景

Kpna2在口腔鱗狀細(xì)胞癌領(lǐng)域未來研究具有廣闊的前景。在口腔鱗癌預(yù)后診斷中有重要的應(yīng)用價(jià)值，雖然臨床上已經(jīng)有很多成熟的分子診斷標(biāo)記物，如p53等基因，但是kpna2作為核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過調(diào)控載運(yùn)的癌相關(guān)蛋白的表達(dá)水平影響腫瘤患者預(yù)后，并且是一個(gè)獨(dú)立的因素，所以kpna2更具有診斷價(jià)值并值得我們?nèi)ヌ剿鳌Ｄ壳皩?duì)于kpna2在口腔鱗癌的研究幾乎沒有，然后有很多學(xué)者通過基因芯片技術(shù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了在口腔鱗癌中kpan2異常表達(dá)，對(duì)于kpna2的下游蛋白E2F1及oct3/4在口腔鱗癌的異常表達(dá)已經(jīng)被得到了證實(shí)，這為我們研究kpna2在口腔鱗癌的研究的可能性提供了有利的基礎(chǔ)[4]。我們可以用QPCR，RT-PCR 等方法來檢測 kpna2在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)失調(diào)，分析上調(diào)或下調(diào)基因mRNA的RNA實(shí)驗(yàn)來檢驗(yàn)kpna2在口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系中的功能。在病理機(jī)制中，分析kpna2在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中表達(dá)異常與各臨床因素之間的相關(guān)性，通過分析kpna2與口腔鱗癌患者的年齡、部位、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，臨床分期及預(yù)后的關(guān)系來進(jìn)一步研究kpna2在口腔鱗狀細(xì)胞癌的臨床病理學(xué)中的作用。在口腔鱗癌治療中，目前系統(tǒng)腫瘤學(xué)中對(duì)kpna2在臨床上可以作為腫瘤的靶向治療的靶點(diǎn)和方向的研究，kpna2抑制劑可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分化及侵襲等，深入了解kpan2在口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生 、發(fā)展過程中的作用 ， 可以為臨床上口腔鱗狀細(xì)胞癌篩選靶向治療新靶點(diǎn)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1] 周麗娜. 核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Karyopherin α2（KPNA2）表達(dá)水平與部分實(shí)體腫瘤預(yù)后關(guān)系的Meta分析[D].

[2] 付琳.PLAG1在肝癌患者血漿中異常表達(dá)的研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2014.

[3] 徐夢婕，黃耀，謝國然，et al.E2F1與腫瘤代謝重編程的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014（23）3858-3860.

[4] 彭士雄.E2F1、Survivin和P53在口腔鱗癌組織中的表達(dá)及意義[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2015.