清膽抑酸湯聯合質子泵抑制劑對反流性食管炎血IL-4和IL-6的影響

雷加英，邵 燕

反流性食管炎（Reflux esophagitis，RE）是指十二指腸和胃的內容物反復倒流所引起食管黏膜損傷的炎癥疾病。其臨床表現多樣，可見胸痛、胃灼熱、胸骨后存在燒灼感、反酸、口苦咽干、腹脹等典型癥狀，且具有病程長和易反復的特點，嚴重影響患者的生活質量［1，2］。臨床上治療RE主要以抗反流手術或質子泵抑制劑（PPI）藥物干預，兩種方法短期效果確切，但遠期療效不明。筆者結合對食管下括約肌內細胞因子的最新認識，采用清膽抑酸湯聯合PPI雙管齊下的方式對RE患者進行干預，并以血清IL-4、IL-6作為評估指標，分析清膽抑酸湯聯合PPI治療RE患者的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月—2019年2月筆者所在醫院的反流性食管炎患者作為研究對象。入選標準：（1）經內鏡檢查相關標準確診為RE者，且符合中醫辨證分型中的具體體征；（2）年齡≥18歲；（3）入組前3個月內未使用過胃酸及胃黏膜保護劑者；（4）患者及家屬均對本研究知情，且自愿簽署同意書。排除標準：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）除RE外，合并有嚴重的心、肝、腎、腦等系統疾病者；（3）合并精神病者；（4）伴有消化道惡性腫瘤或其他疾病者；（5）對該研究使用藥物過敏者；（6）凝血功能異常者；（7）存在嚴重溝通障礙。剔除標準：（1）在用藥期間發生其他嚴重疾病，無法繼續治療者；（2）在治療過程中出現嚴重不良反應者。符合上述標準的患者共有96例，通過隨機數字法將其分為觀察組和對照組，每組48例。其中觀察組男25例，女23例；年齡 20~67 歲，平均（42.32±14.51）歲。 對照組男24 例，女 24 例；年齡 19~66 歲，平均（41.89±13.87）歲。兩組患者的性別、年齡等基線資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究獲得醫院倫理委員會批準同意。

1.2 治療方法 要求兩組患者在治療期間改變生活方式，如戒煙戒酒、避免食用可能增加或誘發反流癥狀的食物、避免疲勞等。在上述干預的基礎上，對照組接受雷貝拉唑鈉腸溶片（生產廠家：海南中化聯合制藥工業股份有限公司，國藥準字H20110160）治療，10 mg/次，1次/d，連續治療8周。觀察組在對照組的基礎上增加清膽抑酸湯治療，清膽抑酸湯藥物（一劑）組成：柴胡 10 g、黃芩 12 g、木香 15 g、竹茹20 g、枳殼 12 g、人參 15 g、甘草 6 g、大棗 12 g、郁金12 g、海螵蛸20 g、茯苓12 g。上述藥物以水煎服，一劑煎取藥液300 ml（采用透明且帶有刻度的保溫杯裝），服用150 ml/次，以早飯和晚飯后0.5 h口服，連續治療8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清學指標 分別于早晨（7：00~9：00）時間段內，在無菌條件下，抽取兩組患者治療前后的空腹外周血4 ml，置于EDTA抗凝管內，并在20 min內，以3000 r/min離心15 min，提取血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）及配套試劑盒檢測血清中細胞因子IL-4及IL-6水平。試劑盒購自解放軍總醫院科技開發中心放免研究所，檢測人員嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.2 療效指標 （1）治療效果。兩組患者治療8周后進行內鏡復查，并根據《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》進行評估。其中痊愈：臨床癥狀及內鏡顯示炎癥完全消失；顯效：炎癥及臨床癥狀明顯改善；有效：臨床癥狀及炎癥=有所緩解；無效：臨床癥狀及炎癥均未得到改善，或較治療前更嚴重。（痊愈+顯效+有效）/總例數×100%=總有效率。 （2）不良反應。統計兩組患者在用藥過程中的不良反應情況，如：頭痛、腹瀉等。

1.4 統計學分析 應用SPSS 24.0對該研究數據進行分析處理，其中計量資料以（）表示，采用成組設計t檢驗；計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。通過ROC曲線下面積 （area under the cure，AUC）評價血清IL-4、IL-6指標在預測清膽抑酸湯聯合PPI治療RE患者的效能。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后的IL-4、IL-6水平對比 兩組治療前的IL-4、IL-6水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后的IL-4水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后的IL-6水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

2.2 兩組的療效對比 觀察組治療后的總有效率為93.75%明顯高于對照組的79.17%，差異有統計學意義（χ2=4.360，P＜0.05）。 見表 2。

2.3 兩組不良反應發生率比較 兩組在治療過程中均未發生嚴重不良反應，觀察組不良反應發生率為8.33%，其中2例腹瀉、2例頭痛；對照組不良反應發生率為6.25%，其中2例腹瀉、1例頭痛。兩組的不良反應發生率對比，差異無統計學意義 （P＞0.05）。

2.4 血清IL-4、IL-6表達水平在預測清膽抑酸湯聯合PPI治療RE效果的ROC曲線分析 血清IL-4、IL-6指標在預測清膽抑酸湯聯合PPI治療RE 效果的 AUC 面積分別為：IL-4 （0.846）、IL-6（0.789），詳見圖 1 及表 3。

圖1 血清IL-4、IL-6表達水平在預測清膽抑酸湯聯合PPI治療RE效果的ROC曲線分析

3 討論

RE屬于一種免疫性疾病，RE食管壁黏膜受損的原因主要是食管對胃腸內容物的免疫防御減弱，導致胃腸內容物對食管壁攻擊力增加，致使食管壁上的黏膜受損［3-5］。眾所周知，炎癥是免疫反應與機體炎性反應的失衡表現。當RE患者食管黏膜受損后，會有大量的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等炎癥細胞的快速浸潤，從而進一步促使炎癥作用放大［6］。由此可見，RE的發生及其慢性化和后期的復發可能與炎性因子和抗炎因子的失衡有關。

表1 兩組治療前后的IL-4、IL-6水平對比（）

表1 兩組治療前后的IL-4、IL-6水平對比（）

IL-6（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 182.31±27.98 218.54±33.76 18.53±3.11 15.38±2.87觀察組 48 183.65±28.26 246.74±35.68 18.67±3.23 11.76±2.43 t值 - 0.167 14.785 0.121 11.893 P值 - 1.563 0.000 1.735 0.000組別 n IL-4（pg/mL）

表2 兩組的療效對比［例（%）］

表3 血清IL-4、IL-6指標的ROC曲線分析結果

IL-6作為Th2型細胞因子，可誘導B淋巴細胞增殖、分化，促使其產生IgG和IgE抗體，抑制Th1型自身反應性的T淋巴細胞活化，從而介導的免疫反應。使Th1/Th2細胞因子的平衡向Th2型細胞因子偏移，因此，IL-6參與機體的多種免疫病理過程。在食管炎癥中，IL-6能夠提升食管內的細胞黏附分子表達水平，誘發炎性細胞浸潤，進而加重食管炎癥反應，促使疾病快速發展［7］。 Li等［8］動物實驗研究了不同類型反流性食管炎大鼠食管黏膜IL-6和蛋白表達水平與反流性食管炎黏膜損傷的關系，他們發現IL-6是反流性食管炎黏膜損傷中的炎癥因子。IL-4通常由嗜堿性粒細胞、Th2細胞、肥大細胞、單核細胞所產生，IL-4在對T淋巴細胞和B淋巴細胞的分化及活化的調節過程中，可促進Th2細胞為特征的免疫應答，并由Th2細胞因子網絡向Th1偏移引起的炎癥疾病產生抑制作用。因此，IL-4是典型的抗炎與抑制性因子，在食管壁黏膜的內環境中發揮積極抑制效應［9］。但隨著IL-4表達水平降低，其抑制炎癥效應明顯減弱，從而使機體的自身免疫穩態被破壞，促使疾病進一步發展。

隨著中醫中藥的大力發展，越來越多炎癥疾病采用中藥治療，且均取得不錯效果［10，11］。 有研究報道，清膽抑酸湯具有清膽泄熱、疏肝理氣、和胃降逆的獨特功效，在自身免疫疾病的治療中，可顯著減輕患者的臨床癥狀，改善其炎癥狀況［12］。而RE在臨床上可見反酸胃灼熱、噯氣反流、胸骨后不適、口苦咽干等癥狀，屬于“噎隔”“反胃”“吐酸”“胃脘痛”等范疇［13］。清膽抑酸湯為治療RE引起的綜合征的有效組方，組方出自張仲景《傷寒論》，其主要參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》，肝胃郁熱證：反酸，胃灼熱，胃脘灼痛，胸痛連及脅肋，胃脘嘈雜，大便不爽，口干，舌紅，苔白或黃，脈弦數。即柴胡疏肝解郁，能清透少陽之邪；黃芩善清肝膽之熱，亦能燥濕；柴胡與黃芩配合，可達到一散一清的效應，清疏少陽內郁之熱［14］；木香可健脾消食，竹茹可除煩止嘔，枳殼可寬中除脹［15，16］；人參、大棗、甘草、郁金、海螵蛸及茯苓作為佐藥，具有刺激消化道的蠕動、提升免疫功能、增強胃腸平滑肌張力及促進消化的作用［17-19］。雷貝拉唑鈉是較新的質子泵抑制劑，其抗胃酸分泌活性優于原始質子泵抑制劑，具有較強的抑酸作用［20］。該研究發現，清膽抑酸湯不僅可使RE患者機體內的促炎因子IL-6水平下降，還能迅速提高抑制因子IL-4水平，從而確保IL-4/IL-7及Th1/Th2細胞因子之間的動態平衡。這也為RE的發病機制提供了一種新的理念。通過繪制ROC曲線發現，血清IL-4、IL-6表達水平在預測大劑量甲強龍沖擊治療AON患兒效果的AUC面積分別為IL-4（0.846）、IL-6（0.712），以最大約登指數計算出血清IL-4、IL-6表達水平最大AUC面積的截斷值分別為：IL-4截斷值為13.522 pg/ml。提示了血清IL-4、IL-6表達水平在預測大劑量甲強龍沖擊治療AON患兒療效具有較高的靈敏度和特異性，可作為AON患兒行大劑量甲強龍沖擊治療效果研判指標。

綜上所述，清膽抑酸湯聯合質子泵抑制劑可顯著改善RE患者的炎癥狀況，提升IL-4的抑制作用，降低IL-6的炎性反應，且血清IL-4、IL-6表達水平還可預測清膽抑酸湯聯合質子泵抑制劑治療RE患者的療效。