奧西替尼治療老年EGFR T790M陽性肺腺癌的效果

沈倫乾，榮學東，馬增霞，段亞倩

我國肺癌的發病率和病死率均居惡性腫瘤的首位［1］，約 85%的肺癌是非小細胞肺癌（NSCLC），包括腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞癌，其中肺腺癌約占40%，通常被診斷時已為晚期，五年生存率僅為10%～12%［2］，尤其老年患者，因年齡大、體質差等問題，發現時多已失去放化療機會，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 （epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs） 的發現及特異性分子靶向藥物的發展，從根本上改變了晚期肺腺癌患者的治療前景［3，4］，給眾多失去放化療機會的肺腺癌患者帶來生機。存在EGFR激活突變的晚期肺腺癌患者經一線EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）治療，客觀緩解率（Objective response rate，ORR）及無進展生存期（Progress free survival，PFS）［5，6］可明顯改善。 令人遺憾的是，該藥物使用9～11個月后，相當大比例的患者會出現獲得性耐藥［7］，其中 60%的耐藥為 T790M 突變導致［8］，奧希替尼為第三代不可逆的具有T790M突變選擇性的EGFR-TKI，用于T790M突變陽性EGFRTKI耐藥的晚期非小細胞肺癌患者［9］，但大多研究納入人群年齡較寬泛，奧西替尼針對老年肺腺癌患者的研究并不多，該研究觀察29例老年肺腺癌應用奧西替尼的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月—2018年12月入住筆者所在醫院的肺腺癌并使用奧西替尼的老年患者。 納入標準：（1）年齡＞60 歲；（2）經病理或細胞學確診為肺腺癌；（3）一代EGFR-TKI治療后耐藥，進展后使用奧西替尼；（4）TNM分期為Ⅲb/Ⅳ期；（5）經 CT 或 MRI有可測量病灶；（6）腦轉移經治療或穩定無癥狀者納入其中；（7）預期生存期≥3個月。排除標準：（1）非肺部原發性腫瘤或合并多臟器轉移；（2）使用過抑制T790M突變的藥物；（3）重要臟器功能障礙；（4）長期應用激素的患者；（5）失訪、未簽署知情同意書或因其他疾病或意外死亡者。共搜集29例患者，男13例（44.8%），女16例（55.2%）；年齡 61～82 歲，平均（68.6±7.8）歲。 PS 評分：1分 24例（82.8%），2分 5例（17.2%）；腦轉移19例，無腦轉移10例。T790M突變狀況：陽性23例，未檢測6例。T790M陽性合并腦轉移共12例，無腦轉移患者11例。

1.2 治療方法 口服奧希替尼（Tagrisso，Astra Zeneca）80 mg，1 次/d，治療期間定期行 CT 檢查，跟蹤靶病灶進展情況。采用門診或電話隨訪，末次隨訪時間為2019-08-01。治療過程中觀察并記錄患者惡心食欲缺乏、腹瀉、皮疹、甲溝炎、便秘、貧血、間質性肺炎、Q-T間期延長等不良反應的發生情況。1.3 療效評價 采用RECIST 1.1評價近期療效，完全緩解（CR）：靶病灶完全消失；部分緩解（PR）：靶病灶半徑的總和減小≥30%；疾病穩定（SD）：靶病灶未減小且無進展，以及進展（PD）：靶病灶半徑的總和增加≥20%，且半徑總和增加的絕對值≥5 mm。疾病控制率 （disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數×100%。采用無進展生存時間（progression-free survival，PFS）評價遠期療效。

1.4 統計方法 通過SPSS 22.0軟件進行數據統計處理，組間計數資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效比較 29例中，PR 14例（48%），SD 9例（31%），PD 6例（21%），客觀緩解率 48%，疾病控制率79%。T790M陽性患者與未行基因檢測患者的療效比較，差異有統計學意義（P＜0.01，表 1）；T790M陽性有無腦轉移患者的療效差異無統計學意義（表2）。

表1 T790M陽性與未行基因檢測患者的近期療效比較

表2 T790M陽性有無腦轉移患者的近期療效比較

2.2 遠期療效比較 隨訪過程中患者均未存在失訪或意外死亡者。觀察組患者中位PFS為 （9.98±2.24）個月，對照組患者中位 PFS 為（3.16±1.02）個月，二者具有統計學差異（P＜0.05）；T790M 陽性無腦轉移組中位PFS為（9.92±2.18）個月，有腦轉移組中位PFS為（8.85±2.43）個月，二者無統計學差異（P＞0.05）。

2.3 不良反應及安全性分析 奧希替尼常見的不良事件主要包括腹瀉（44.8%）、食欲缺乏（51.7%）、便秘（41.4%）、皮疹（34.5%）、皮膚干燥（20.7%）以及甲溝炎（17.2%）等。少見的不良反應有間質性肺炎（3.4%）和Q-T間期延長（3.4%）等。藥物不良反應以前3個月最多見（表3）。約37%的病例觀察到3級及以上的藥物不良反應，經減量或調整藥物多緩解。

表3 奧西替尼不良反應發生情況

3 討論

已有較多研究［10，11］顯示奧希替尼對有 T790M突變非小細胞肺癌患者有良好效果，客觀緩解率和疾病控制率都很高，PFS明顯延長，但大多研究納入人群年齡較寬泛，該研究選取了來院就診的29例應用奧希替尼的老年肺腺癌患者，結果提示奧希替尼對老年患者療效亦佳，與AURA研究［12］結果一致；奧西替尼對肺腺癌腦轉移患者近期及遠期療效與無腦轉移患者無明顯差異，表明奧希替尼有良好的腦膜滲透性，為腦轉移患者提供了新的治療機會，結果與Ballard等［13］的研究一致；而未行基因檢測患者療效明顯低于有T790M突變者，遂建議患者服用奧希替尼前要行基因檢測，待確定有T790M突變再應用；腹瀉及皮疹等為奧希替尼常見不良反應，出現3級以上不良反應較少，與AURA研究［12］亦一致，不良反應多出現在用藥前3個月。

綜上，如老年患者被確診肺腺癌且應用一代TKI后出現耐藥，建議患者再行基因檢測，如有T790M突變，可服用奧希替尼治療，期間需密切觀察患者有無不良反應，尤其前3個月，以確保用藥的安全性。

現有研究［14］表明肺腺癌一線應用奧希替尼可明顯提高患者的總生存時間（OS），且在我國已經獲批一線應用，為老年肺腺癌患者的治療提供了有力的保障，展現了廣闊前景，但其耐藥問題、應用時機及價格等問題仍需進一步探討。