針灸治療糖尿病神經病變對疼痛量表影響的Meta分析

王瑞琦，郭 義

(1.貴州中醫藥大學第一附屬醫院，貴陽 550001；2.天津中醫藥大學，天津 301699)

痛性糖尿病周圍神經病變(painful diabetes peripheral neuropathy-PDPN)是糖尿病并發癥中最令人不安的一型[1]。周圍神經病變(diabetes peripheral neuropathy-DPN)在糖尿病患者中的發生率為26%～47%[2]，其中高達50%的DPN患者可能出現疼痛[3]。糖尿病神經病引起的疼痛最常累及下肢[4]。PDPN患者常因治療不當而失眠及日常活動減少，更有甚者因此失去工作使生活質量低下[1]。隨著年齡的增長，肥胖率上升[5-7]，可能會導致疼痛感的加劇及持續時間延長，因此治療PDPN變得更具有挑戰性。在治療痛證方面，針灸作為一種重要的綜合性療法，已在多項試驗中被證明可以減輕神經病理性疼痛[9-19]，并在改善神經傳導速度[8，11，15-18]方面顯著高于對照組。目前針對針灸治療PDPN的臨床試驗研究比較了針灸療法和其他療法對神經性疼痛的影響，但還未將其進行過循證醫學分析。為進一步了解針灸治療PDPN的臨床療效，是否能改善疼痛，并獲得較小的副作用，本研究采用Meta分析方法，對臨床研究定量合成進行統計學處理，以探討針灸對PDPN的影響，為臨床研究及相關治療提供參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 現已公開發表的針灸治療PDPN的隨機對照試驗(RCT)文獻或已經在相關網站上注冊并完成但未公開發表的相關臨床試驗研究，不受語言限制，不受研究地域限制。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為PDPN的患者或經過疼痛量表判定有神經病理性疼痛表現的DPN患者，不限性別、年齡、地域、種族及病程。

1.1.3 干預措施 觀察組均為單純的針刺治療或針灸聯合中藥或針灸聯合西醫基礎治療，對照組均為降糖、營養神經等常規西醫藥物治療，治療周期不低于14 d。

1.1.4 結局指標 主要結局指標需包含國際通用的疼痛量表，如VAS、NPS、NRS、McGill問卷表等，這是因為某些早期的糖尿病患者和輕度的糖代謝紊亂患者，即糖耐量異?；虼x綜合征僅可引起小纖維病變，而這些小纖維病變的損傷主要表現為異常疼痛、痛溫覺缺失和自主神經功能障礙，而這部分患者在進行神經傳導測定的時候，并不會出現異常表現，因此不能以客觀、公認的MNCV和SNCV作為主要結局指標。

1.2 文獻排除標準

重復檢出文獻;重復發表文獻;非臨床隨機對照試驗文獻;綜述、評述或會議論文;學位論文;動物研究;不同針刺手法、不同選穴組或不同治療時期間療效比較的文獻;研究方案；試驗終點評價指標未使用疼痛量表。

1.3 檢索策略

通過計算機檢索 Pubmed、Medline、Web of Science、Embase、ClinicalTrials.gov 以及我國的知網全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫、萬方、維普數據庫獲取文獻,檢索主題詞為“針灸”(acupuncture)或“針刺”(acupuncture or needle)或“電針”(electroacupuncture),且主題詞中包含“痛性糖尿病周圍神經病變”(painful diateic neuropathy)或“糖尿病周圍神經病變”(diabetic peripheral neuropathy)，主題詞中包含“疼痛”(pain)，檢索語言不受限定，檢索時間為2008年1月至2018年8月。

1.4 篩選和數據提取

根據納入和排除標準對文獻進行篩選并提取相關數據。數據提取的一般資料包括研究者姓名、發表年份、病例數、針刺方法、治療療程、隨訪情況、結局指標、基線水平、隨機方法、分配隱藏情況、盲法的使用、結果數據完整性及選擇性結果報告。

1.5 干預措施

文獻檢索完成后,由2名獨立的評價者根據檢索策略對納入的每篇RCT文獻仔細閱讀,按照預先設定的文獻納入及排除標準進行篩選及質量評價和數據提取并交叉核對,如有分歧則共同討論解決或由第3位研究者協作解決。所有納入的文獻達到一致。

1.6 統計學方法

以疼痛量表作為主要評價指標，其余量表作為次要評價指標，使用RevMan5.3進行Meta分析，平均差和95%置信區間(CIs)為連續數據計算，采用卡方檢驗法檢驗研究間的異質性，其中I2顯示出異質性程度。對于具有顯著異質性的數據(P≤0.1和I2≥50%)，采用隨機效應模型進行綜合分析。對于無顯著異質性(P>0.1和I2<50%)的數據，采用固定效應模型進行聚類分析。信號進一步檢驗集合數據的虛實性，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索中英文數據庫初步獲得相關文獻335篇(中文206篇+英文99篇)，在閱讀標題后排除268篇。主要的排除原因：與研究內容不符、重復研究、學位論文、研究方案、動物研究、綜述、評論及會議論文等；根據摘要對65篇潛在相關文章進行篩選，排除49篇，主要排除原因為：非臨床隨機對照試驗、未用疼痛量表作為結局指標、不同針法間的比較；獲取15篇論文全文，其中5篇因同一原始數據報道及案例分析被排除；最終納入10篇隨機對照試驗[20-29]，，共納入人數839例。

2.1.1 納入文獻基本情況 表1示，所有研究均進行研究真實性鑒定，主要是根據發表論文的相關內容進行真實性鑒定。這10篇文獻中有7篇的實驗人來自中國[23-29],2篇來自韓國[20，22],1篇來自英國[21]。研究類型：10項研究均為單中心隨機對照研究；研究對象：10項研究的研究對象均符合PDPN的診斷標準。病例數：10項研究的試驗組與對照組病例數由12～200不等[20-29]。療程：10項研究中療程由4～10周不等，平均7周[20-29]。干預措施：10項研究中7篇為手動針灸[21-23][26-29]，1篇為電針[20]，1項為腕踝針[24]，1篇為毫火針[25]。納入和排除標準：10項研究均含有納入和排除標準[20-29]。10項研究方法中，均有相關疼痛量表作為主要結局指標。所有納入研究的基本特征總結。

2.1.2 文獻質量評價 表2圖1示，研究質量評價使用Cochrane協作組提供的研究偏倚風險評估工具進行評價，采用改良jadad量表對納入的10篇文獻進行評價，其中5分文獻1篇，3分文獻6篇，2分文獻1篇，1分文獻2篇，高質量文獻共計1篇，低質量文獻9篇。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 針灸治療 PDPN 有效率 圖2示，共有6篇文獻[23-24][26-29]研究PDPN有效率,異質性檢驗，P>0.1,I=0%,顯示各研究之間具有同質性，采用固定效應模型分析，合并效應總量(MD=1.39，95%CI(1.24,1.54)，Z=5.94，P<0.01)，差異有統計學意義，提示針灸治療PDPN時其有效率可能優于對照組。

2.2.2 疼痛量表 圖3示，共有8篇文獻[20-26][28]研究疼痛程度評分，異質性檢驗(P<0.01,I2=86%),顯示各研究之間有顯著異質性，治療組干預方式不同、結局指標不同且單位不同，故采用隨機效應模型進行亞組分析。合并總效應量(SMD=-0.43，95%CI(-0.87，-0.01),Z=1.92，P<0.01),差異有統計學意義，提示針灸在治療PDPN時，在改善疼痛方面可能優于對照組。

表1 納入文獻基本情況及質量評價比較

注：①疼痛量表②有效率③神經傳導速度

圖1 納入文獻偏倚風險結果總結

圖2 治療PDPN有效率森林圖

圖3 疼痛程度評分森林圖

圖4 PDNP患者不良反應森林圖

2.2.3 針灸治療 PDPN 不良事件發生情況 圖4顯示，共有3篇文獻[21][25][29]研究PDPN有效率,異質性檢驗(P>0.1,I=0%),顯示各研究之間具有同質性。采用固定效應模型分析，合并效應總量 MD=1.60，95%CI(0.39,6.49)，Z=0.66，P>0.5，差異無統計學意義，提示針灸治療PDPN時，不良事件發生率并不高于對照組。

2.3 GRADE 證據質量

本研究對有效率、疼痛量表進行證據質量評價。按照 GRADE 方法學質量評價，該系統評價可能會被降級，降級原因根據最優信息樣本量的含義，系統評價中所納入的研究中，由若干小樣本研究構成(患者數多數在100以下)，則可能產生發表偏倚，因此而降低證據質量級別[30-34]。

3 討論

PDPN的確切病理生理機制仍然未知。目前比較公認的學說認為，糖尿病患者由于代謝原因導致小纖維受損，在其再生過程中產生自發性異位沖動，從而引起神經病理性疼痛[35-37]，因此糖尿病周圍神經病變以小纖維受損為主的典型癥狀包括異常疼痛、痛溫覺缺失和自主神經功能障礙等。PDPN主要是感受機械和熱的傷害性感受器受到破壞所致[38]。研究表明，極早期的糖尿病和輕度的糖代謝紊亂，即糖耐量異常或代謝綜合征都可引起小纖維病變，現臨床常用神經傳導速度可以檢測出大纖維(Aα類和Aβ類纖維)病變，但無法檢測小纖維功能，對糖尿病引起的小纖維神經病變的診斷無顯著意義。因此，現常用一些神經病理癥狀量表、視覺疼痛量表來評判小纖維受損為主的痛性糖尿病周圍神經病變，因此本系統評價主要以疼痛量表作為結局指標，說明針刺治療PDPN的有效性。

本研究收集了國內外有關針灸治療PDPN的文獻共10篇839例樣本量，針對總有效率及疼痛量表進行Meta分析，結果表明針灸能提高PNPD治療的有效率，對疼痛癥狀改善有很大的作用，但納入的研究中主要采用的是簡單的視覺疼痛評估量表(0=不痛，10=最嚴重的疼痛)。該類量表為主觀性指標，測量性偏倚較大。除此以外，還可以使用生活質量量表和醫院焦慮抑郁量表(HADS)來評估疼痛對PDPN患者生活質量和情緒的影響，這樣才能有更多規范化的高質量科研設計, 全面、系統、客觀地評價療效,以增強研究結論的可靠性。此外，本研究結果顯示，10篇文獻中，有3篇提及不良事件發生，并做了相應的Meta分析，結果顯示不良反應發生率有統計學意義，這3項研究中針灸引起的不良反應大多為針刺引起的過敏反應、針感遺留或患者心理和情緒反應，而并未對患者機體造成實質性損傷。由此提示，在針灸治療PDPN臨床試驗中，應該在治療前積極做好與受試者的溝通，使其精神放松，并在針灸治療過程中規范操作手法，這樣更有利于獲得滿意療效。

本次Meta 分析結果提示，針灸在治療PDPN時可以改善患者的疼痛及臨床神經癥狀，但納入研究樣本量較小，GRADE證據質量不高，因此該結論僅作為臨床參考，更為確切的結論有待于更規范、更嚴格的大樣本、多中心的臨床研究，以提供更可靠、更有利的證據支持。