先天性肝纖維化伴多囊腎1例報告并文獻復習

(青島大學附屬醫(yī)院感染性疾病科，山東 青島 266003)

先天性肝纖維化(CHF)是一種少見的與膽管板畸形(DPM)相關的常染色體隱性遺傳性疾病。CHF常合并腎臟疾病[1]，且其中一半以上病人合并常染色體隱性遺傳性多囊腎(ARPKD)，但合并常染色體顯性遺傳性多囊腎(ADPKD)者少見。CHF病人發(fā)病年齡差異較大，但多以青少年為主，臨床表現(xiàn)不一，出血風險較高。由于該病臨床少見，極容易漏診、誤診，影響其治療及預后。本文病人以不明原因肝硬化為首發(fā)表現(xiàn)，病程較長，最終通過病理及基因檢測確診為CHF合并ADPKD。現(xiàn)報告如下。

1 病例報告

病人,女，35歲，因“發(fā)現(xiàn)脾大、肝硬化10年，肝區(qū)疼痛加重1月”于2017-03-14入院。病人10年前因肝區(qū)不適于當?shù)蒯t(yī)院查體時發(fā)現(xiàn)肝硬化，當時上腹部CT示：肝硬化、脾大，脾內低密度，少量腹水；雙腎多發(fā)囊腫；膽囊結石。胃鏡檢查示食管靜脈曲張。肝臟穿刺活檢病理示肝細胞不典型增生，不明原因肝硬化。診斷為“肝硬化、脾大、門靜脈高壓”，行脾切除術。其后病人多次復查消化系統(tǒng)超聲，皆提示脾臟切除術后、慢性肝病、門靜脈海綿樣改變、膽囊結石。期間口服谷胱甘肽、利膽片等藥物治療。1月前病人肝區(qū)疼痛加重，伴頭暈、厭油膩，伴腹瀉，每天3～4次稀水樣便，小便色黃，無腹脹，無惡心、嘔吐，就診于我院感染科門診。完善肝功能檢查：谷丙轉氨酶(ALT)45 U/L,谷草轉氨酶(AST)66 U/L,谷氨酰轉肽酶(GGT)77 U/L，甲胎蛋白(AFP)1.84 μg/L，乙型肝炎病毒DNA<100 kU/L。門診以肝硬化收入我科。病人自發(fā)病以來精神煩躁，飲食可，睡眠欠佳，大小便如上所述，體質量近5年下降約10 kg。家族史：其子腹部超聲示肝囊腫，雙腎多發(fā)囊腫，不除外多囊腎。查體：病人體形消瘦、肝病面容，腹軟，右上腹壓痛，肝臟觸診質韌，肋下約6 cm，觸痛，余查體未見異常。入院后血凝常規(guī)檢查：抗凝血酶Ⅲ 66%，部分活化凝血酶原時間(APTT) 35.1 s。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、免疫球蛋白、抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體、抗雙鏈DNA、血糖、電解質、腎功能、丙型肝炎抗體、乙型肝炎五項、心電圖等檢查未見異常。

入院后給予保肝治療，于2017-03-15行超聲引導下肝臟穿刺活檢術。病理診斷：肝細胞輕度水腫伴淤膽，匯管區(qū)肝纖維組織增生明顯伴小膽管增生，肝小葉結構破壞，可見纖維組織分隔肝小葉形成的假小葉結構，考慮為結節(jié)性肝硬化(圖1A、B)。為進一步明確肝硬化原因將病人病理切片外送會診。①復旦大學附屬華山醫(yī)院病理診斷：肝臟穿刺標本小葉結構凌亂，門管區(qū)明顯擴大，廣泛肝纖維化，寬纖維間隔內大小不一的小膽管增生活躍，診斷考慮CHF。②金域醫(yī)學檢驗中心病理診斷：肝實質由寬窄不一的纖維束分隔成片塊狀或結節(jié)；匯管區(qū)少量淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞浸潤，局部輕度界面炎，小膽管明顯增生，部分形態(tài)不規(guī)則，管壁周圍纖維化，部分小膽管擴張，淤膽；肝細胞輕度水腫，個別肝細胞脂肪變性，可見少量點狀壞死，部分肝細胞可見色素顆粒沉著；中央靜脈偏位或缺失，支持CHF的診斷。綜合上述結果，我院診斷考慮為CHF。其后，病人就診于中國人民解放軍第302醫(yī)院，將我院肝臟穿刺標本拿到該院病理科會診，病理結果為：肝組織內假小葉形成，匯管區(qū)內大量炎細胞浸潤，輕度界面炎癥，纖維瘢痕及寬大纖維間隔見大量膽管結構，部分擴張淤膽，診斷為Caroli病伴CHF。并采集病人及其母親、兒子的外周血送金準醫(yī)學檢驗所行基因檢測，檢測方法為安捷倫外顯子芯片捕獲+高通量測序，檢測產(chǎn)品：SWES_JZ4000plus，結果顯示病人樣本存在多囊腎，成人1型相關基因PKD1存在一處雜合突變，家系驗證結果顯示其子存在相同的突變位點，其母無此位點突變；Sanger測序結果顯示，病人與其子chr16：2153737存在c.8321T>C雜合突變(圖1C～E)。檢測產(chǎn)品：MT-04-Blood_線粒體基因組(plus)，結果顯示該樣本線粒體全基因16 569個位點中沒有發(fā)現(xiàn)已報道明確致病的65種突變。數(shù)據(jù)解讀參考美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學院(ACMG)相關指南[2]，變異命名參考人類基因組變異協(xié)會(HGVS)建議的規(guī)則給出。綜合病人病史、肝臟穿刺活檢及基因檢測報告，CHF伴多囊腎診斷明確，Caroli病待診。考慮病人目前暫無肝功能異常、反復膽管炎、消化道出血等危險，既往已行脾切除相關手術，我院暫未對病人行肝移植等手術治療，予藥物保守治療。隨訪至今，病人未出現(xiàn)嚴重癥狀，門診定期復查肝功能、消化系統(tǒng)超聲等，較前未有明顯變化。

A、B：病人肝臟穿刺活檢病理結果(蘇木精-伊紅染色，A為放大100倍，B為放大40倍)；C：病人(NG17044327-1)，chr16：2153737存在c.8321T>C的雜合突變；D：病人之子(SH17056828)，chr16：2153737存在c.8321T>C的雜合突變；E：病人之母(SH17056829)，chr16：2153737無突變。

圖1 肝組織病理學和基因測序檢查

2 討 論

CHF是一種散發(fā)性或家族性的常染色體隱性遺傳性疾病，于1954年由GRUMBACH首次描述，后于1961年由KERR命名。該病的發(fā)病機制至今尚未明確，多數(shù)學者認為CHF與DPM相關的肝內膽管發(fā)育異常相關[3-4]，且有一定的家族遺傳傾向，近親結婚會增加其子女的發(fā)病率。CHF發(fā)病年齡差異較大，從新生兒到中老年都可發(fā)病，但以兒童發(fā)病為主[3,5]；發(fā)病性別差異不明顯。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，將CHF分為4型：門靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型[6-7]。在我國以門靜脈高壓型為主，主要表現(xiàn)為上消化道出血、脾大、腹水、肝門靜脈以及脾靜脈擴張、側支循環(huán)開放等，肝功能正常或輕度異常。本文病人肝區(qū)不適，查體時發(fā)現(xiàn)脾大、門靜脈高壓，未出現(xiàn)嘔血、黑便等上消化道出血表現(xiàn)，且肝功能正常，符合相關文獻報道。由于CHF臨床表現(xiàn)多樣、癥狀不典型，臨床診斷困難。影像學檢查如超聲、CT、MRI、MRCP等無特異性，但若發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓表現(xiàn)、膽管異常或腎臟病變則有助于診斷[8-9]。目前，CHF主要依靠肝組織活檢病理確診，為其診斷金標準。

CHF的病理學表現(xiàn)為正常的肝細胞島被寬窄不一的成熟的纖維組織分隔，纖維間隔內可見拉長或囊狀的成熟的膽管結構；匯管區(qū)與纖維間隔混雜，中心可含正常的或擴張的小葉間膽管；門靜脈分支發(fā)育不良或缺失，肝細胞島形狀不一，但與中央靜脈保持正常的關系；肝板正常，肝實質和纖維間隔內沒有明顯的炎性改變，無典型的假小葉形成。總結其特征性表現(xiàn)為：匯管區(qū)擴大、纖維化，內有小膽管增生，形態(tài)各異，但無明顯炎癥壞死[10-11]。本文病人先后兩次行肝臟穿刺活檢術，首次肝臟穿刺未明確病因，病理診斷為不明原因肝硬化，其原因可能與穿刺活檢組織病理表現(xiàn)不典型、對該病病理認識不足有關，故需提高對CHF的病理表現(xiàn)認識。

本病與Caroli病、多囊肝、膽管錯構瘤等在臨床及病理上有明顯交叉，統(tǒng)稱為纖維多囊性肝病。另外，眾多學者認為CHF與Caroli病皆與DPM相關，兩者事實上是以門靜脈周圍纖維化及膽管擴張為主要特征的同一疾病的不同階段，而非單獨的或同時發(fā)生的疾病[12]。本文病人病理檢查可見部分膽管擴張淤膽，于他院病理診斷為Caroli病伴CHF，考慮到其影像學及病理檢查未見典型的膽管囊狀擴張表現(xiàn)，故Caroli病待診。有文獻報道，超過50%的CHF病人可合并腎臟疾病，以ARPKD最常見，也可合并ADPKD、囊性腎臟發(fā)育不良及腎髓質病，但相對少見[1]。本文病人超聲及CT等影像學檢查可見多囊腎病表現(xiàn)，并且存在PKD1基因突變，為CHF合并ADPKD，相對少見。另外，需要注意的是ADPKD與ARPKD的鑒別，ARPKD是常染色體隱性遺傳病，其致病基因為PKD1[13]，表現(xiàn)為雙腎形成多個進行性增大的囊腫，后期出現(xiàn)腎功能不全[14]。另有研究表明，PKD1亦是CHF及Caroli病的共同致病基因，但本文病人基因檢測未見其突變。

在肝移植技術成熟之前，CHF無根治方法，多以針對并發(fā)癥的治療為主[15]。對于上消化道出血病人，也可采取內鏡下套扎或硬化劑治療，TIPS或外科分流等[16]。本文病人10年前因脾大、門靜脈高壓行脾切除術，但并未明確病因。單純脾切除術雖可以減少1/3的門靜脈血流量，降低部分門靜脈壓力，緩解脾功能亢進，但并不能從根本上解決問題[17]。對于終末期肝病或合并嚴重并發(fā)癥病人，肝移植為最佳的根治方法，對于合并腎臟功能損傷病人可行肝腎聯(lián)合移植[6]。考慮本文病人目前暫無反復膽管炎、肝功能異常、消化道出血等危險，暫未行肝移植等手術治療，予藥物保守治療。隨訪至今，病人一般情況良好。

總之，CHF是一種少見的累及肝臟和腎臟的疾病，臨床上主要以門靜脈高壓和肝功能正常為主要特點，肝臟穿刺活檢為其診斷金標準。由于該病隱匿性及復雜性特點，極容易誤診、漏診，當病人出現(xiàn)不明原因門靜脈高壓且合并多囊腎、肝功能正常或輕度異常時，需要考慮到本疾病。