透明質酸填充劑的物理生物特性與臨床應用

夏煒 黃瑩

[摘要]透明質酸注射填充劑是目前最為廣泛使用的皮膚填充劑，可以用于治療面部細紋、褶皺或凹陷，為改善因衰老引起的容量缺失問題及重建面部年輕輪廓提供短期或長期的美容效果。本文通過解釋透明質酸皮膚填充劑物理特性（流變學）及生物學特性，幫助醫生更好地選擇針對面部不同區域的填充劑。透明質酸皮膚填充劑流變學特性中的粘彈性和內聚力與美學效果密切相關，這兩種流變學特性決定了填充劑對抵抗橫向和垂直壓力變形的能力，以及粘附凝膠抵抗擴散的整合能力。除此以外，透明質酸填充劑的吸水性、抗變形能力（塑形能力）和組織融合性對臨床應用的影響也會在此闡述。基于皮膚填充劑的特性，為不同面部治療區域以及不同求美需求進行個性化選擇透明質酸填充劑產品是實現自然、持久美學效果的關鍵因素。

[關鍵詞]透明質酸;皮膚填充劑;粘彈性;內聚力;流變學

Abstract： Hyaluronic acid injectable fillers are the most widely used dermal fillers to treat facial volume deficits， providing long-term facial aesthetic enhancement outcomes for the signs of aging and/or facial contouring. The purpose of this article was to explain how rheology， the study of the flow of matter， can be used to help physicians differentiate between dermal fillers targeted to certain areas of the face.This article describes how rheological properties affect performance when filler is used in various parts of the face and exposed to mechanical stress （shear deformation and compression/stretching forces） associated with daily facial animation and other commonly occurring external forces. Improving facial volume deficits with filler is linked mainly to gel viscoelasticity and cohesivity. Those properties set the level of resistance to lateral and vertical deformations of the filler and influence filler tissue integration through control of gel spreading. Selection of dermal filler with the right rheological properties is a key factor in achieving a natural-looking long-lasting desired aesthetic outcome.

Key words：hyaluronic acid; dermal fillers; viscoelasticity; cohesivity; rheology

透明質酸（hyaluronic acid，HA）是一種廣泛分布于人體和動物體內的天然合成的糖胺聚糖[1]，1960年可以從雞冠中大量提取并且用于臨床使用，隨后發現用發酵法，可以不受來源限制，從而減少動物源致病污染的危害[2]。目前的透明質酸填充劑均采用發酵法制備。因透明質酸是主要的細胞外基質之一，不存在物種和組織間差異性，具有良好的生物相容性，交聯后的透明質酸凝膠保留天然分子化合物的可耐受性、可降解性和可逆性，是理想的填充劑選擇[3]。

根據美國整形外科醫師協會（American Society of Plastic Surgeons，ASPS）的數據[4]，使用皮膚填充劑進行面部年輕化治療的患者持續顯著增長。皮膚填充劑中，透明質酸是最為廣泛使用的，2018年登記在案的透明質酸填充劑注射例數已達810 240例，比2017年增加了12.2%，與2014年相比增加了58.4%。

根據中國調研結果[5]，中國醫美行業正以每年23%的速度高速增長，預測到2020年將占全球30%的市場份額。其中微整形項目消費中，透明質酸填充位居第二位，占比高達20.5%。

為滿足高速發展的醫美市場需求，全球透明質酸填充劑的種類豐富，研發工藝不斷改進，針對不同部位不同作用的產品也層出不窮，同時也追求能夠延長效果維持時間。這些透明質酸填充劑是通過使用交聯劑，如：1，4-丁二醇縮水甘油醚（1，4-butanedioldiglycidylether， BDDE）將HA分子鏈連接在一起而制成的，交聯的工藝不同，可以在凝膠載體中產生均質凝膠或顆粒懸浮液。不同類型的透明質酸填充劑具有不同的HA含量（濃度）并通過采用不同的交聯工藝，從而達到顯著影響凝膠特性，產生不同的美學改善效果[6]。用于淺層填充改善面部皺紋褶皺的填充劑與用于深層填充改善面部凹陷容量缺失的填充劑理論上是需要不同特性的填充劑。

隨著中國市場的需求擴大，透明質酸填充劑作為國家食品藥品監督管理總局批準的第三類器械，產品種類正不斷新增。本文旨在通過匯總國內外關于皮膚填充劑理化特性和臨床應用的研究，為醫生在臨床應用時選擇理想填充劑提供參考。

1? 透明質酸填充劑的流變特性

透明質酸填充至面部后，會受到剪切應力和垂直壓縮/拉伸力的共同和相互作用，從而表現出兩種基本類型的變形（見圖1）：在一個平面上施加的橫向剪切力或扭轉力（圖1A），填充劑會發生剪切變形。在這種情況下，材料的體積將保持不變，但其形狀將發生變化;另一種受到沿垂直方向的壓縮/拉伸力時（圖1B），填充劑形狀被保留，但體積在垂直方向上發生變化。面部不同區域受力的特點決定了透明質酸填充劑所需的特性，醫生在為就醫者選擇透明質酸填充劑時，常常專注于考慮凝膠抗剪切力粘彈性的強弱，即填充劑的硬度帶來的影響，而忽略了同樣重要的抗壓縮/拉伸力即內聚力的高低，也就是凝膠延伸塑形能力的影響。透明質酸填充劑的各種特性，及其與臨床應用的相關性，見圖1。

2? 透明質酸填充劑粘彈性與內聚力的臨床應用

針對每個特定的適應證和面部區域的透明質酸填充劑選擇，都應根據需要充分考慮填充劑的流變特性以便達到理想的美學改善效果（見圖4～9）。同前所述，在理解填充劑特性和匹配相應部位時，粘彈性、彈性和內聚力這些特性都是必須要考量的因素。以下將根據面部不同治療區域來探討如何從透明質酸填充劑流變特性角度來選擇理想的填充劑。

2.1 中面部填充：中面部填充，主要目的是體積恢復增加豐盈感，突出度和三維輪廓改善。為了能達到該目的，所選擇的填充劑其特性必須通過抵抗上覆軟組織的重力和張力，剪切和壓縮力，唇部和臉頰活動帶來的動態牽引力以及前文所述的外部應力來保持形狀和突出度。從流變學特性的角度來看，這意味著填充劑，例如JUV?DERM VOLUMA? XC （VYC-20L） 必須具有足夠的彈性模量（G'）來承受剪切力，并具有中度到高度的內聚力以抵抗壓縮力。內聚力因缺乏標準測量方法，往往在填充劑的選擇中被忽視，但在考慮行中面部填充時，由于該區域上覆肌肉軟組織系統的需重復收縮運動，足夠強度的內聚力對于確保填充劑極小程度擴散和位移是至關重要的。多項臨床研究顯示JUV?DERMVOLUMA? XC （VYC-20L）在中面部填充中有效且安全，醫師及就醫者滿意度均較高[13-15]。

2.2 細紋填充：細紋填充具有可塑性和延展性。具有低內聚力，以及低至中度G*和G'的透明質酸填充劑，例如JUV?DERM VOLBELLA? XC和JUV?DERM? Ultra。Steven等[16]的研究顯示應用JUV?DERM? Ultra豐唇是理想的選擇，注射后12周71%的患者達到預期效果，注射后24周效果持續改善比例仍然維持在56%;而對于改善眼周/口周區域的細紋，Raspaldo等[17]和Rivkin等[18]的研究都證實了JUV?DERM VOLBELLA? XC將是理想的選擇。這類透明質酸填充劑一般不會產生肉眼可見的邊緣和突起，并且很適合植入真皮或真皮下。JUV?DERM? Volite（VYC-12.5）因其較低的內聚力和G'，Francois等[19]驗證了其可以明顯改善細紋，效果可維持4～6個月，且安全性好。

2.3 下面部填充：下面部的運動非常豐富，形成紋理和褶皺也相對復雜，例如木偶紋、鼻唇溝與褶皺紋，因此應用于下面部的透明質酸填充劑的流變學特性也要針對性的考慮。在這個治療區域里，填充劑需要植入深層真皮或皮下水平，因此填充劑需要可塑性好，可以與面部運動很好的整合，并且不能被觸知。下面部受力中，大部分為剪切力，小部分為輕微的壓縮力，因此理想的填充劑應具有中等G'以及低度至中度的內聚力，例如JUV?DERM VOLLURE? XC，Monheit等[20]的研究顯示VYC-17.5L安全有效，注射后6個月93%患者效果仍然維持。然而，在治療嚴重皺紋時，高內聚力的填充劑（JUV?DERM? Ultra;JUV?DERM? Ultra Plus）依然可以提供較好的矯正效果且維持時間長[21]，但可塑性會略差。

2.4 鼻部和下頜：對于鼻部和下頜部塑性，主要需要對抗的應力來自于皮膚和突出骨結構上的肌肉張力而產生的壓縮力，基本不會受到強烈的剪切應力。因此理想的填充劑應該具有高內聚力和高G'，例如JUV?DERM VOLUMA?，這類填充劑可以將橫向擴散最小化，并且隨時間推移依然能保持塑性的垂直突出度，Liew等[22]的研究證實了這一點，注射后12個月，效果維持良好，滿意度高;JUV?DERM? VOLUX （VYC-25L）也具有以上的特性，在Ogilvie 等[23]的研究中，VYC-25L顯著改善了眉間-鼻下點-頦前點角度，提升側面線條，滿意度高且十分安全。

3? 小結

透明質酸填充劑正成為用于醫療美容的首選材料，其顯示出軟組織填充物的大多數理想特征。它們確保了最佳結果，避免了其他皮膚填充劑通常可能引發的大多數不良反應和問題。粘彈性和內聚力在透明質酸填充劑設計、選擇和臨床療效有著非常重要的作用，在使用透明質酸填充劑進行治療時，基于面部動力學以及對填充劑流變學特性的了解，可以更好地做到為每個特定的治療區域和適應證選擇理想的填充劑。中高彈性模量G'的填充劑比低G'填充劑能更好地承受剪切應力。具有高G'的填充劑通常較硬，需要植入較深的層次以減少可觸知性。除了粘彈性，另一個需要考慮的特性就是內聚力，具有高內聚力的填充劑更適合大面積面部豐盈，而低內聚力填充劑易于塑性和延展，適合更自然的細紋改善。為了獲得良好的結果，必須了解注射的透明質酸的流變學特性，在中國因為有面相文化，同時還要深入關注就醫者這方面的預期[24]，將影響透明質酸填充劑性能的客觀因素與臨床經驗相結合將為就醫者提供最佳美學改善。

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