經皮射頻消融聯合125I 放射性粒子植入術治療肝惡性腫瘤的療效分析

王舒婷，陳海波，施昌盛，施振靜，虞希祥，孫志超

TACE 是肝惡性腫瘤非手術治療最常用方法之一，臨床上廣泛應用。 乏血供肝惡性腫瘤供血動脈細小，新生血管密度低，常規TACE 中化療藥和栓塞劑較難充分進入瘤灶，且易反流栓塞正常肝動脈，增加術后肝功能損害、胃腸道反應等并發癥，是介入治療的難點。經皮RFA 近年來廣泛應用于乏血供肝惡性腫瘤的治療，但對于直徑＞5 cm 的腫瘤難以完全消融［1］。125I 放射性粒子植入術可對經皮RFA后的殘余病灶進行內放射治療，兩者聯合給直徑＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤患者提供有效的局部治療方法。 本研究對RFA 聯合125I 放射性粒子植入術與單純TACE 治療乏血供肝惡性腫瘤進行對比分析，綜合評價兩者的治療效果和不良反應。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧分析 2013年1月至 2016年6月在浙江中醫藥大學附屬第一醫院行微創介入治療的乏血供肝惡性腫瘤患者80 例的診治經過，其中男54例，女 26 例，中位年齡為 67 歲（45～82 歲）。包括肝膽管細胞癌14 例，肝轉移性腫瘤66 例（原發腫瘤于結直腸癌32 例，胃癌20 例，乳腺癌9 例，膽囊癌5 例）。 根據治療方式分為兩組，RFA 聯合125I 放射性粒子植入術（聯合治療組）47 例，單純行TACE（對照組）33 例。

1.1.1 納入標準 ①隨訪資料完整；②無合并或并發其他嚴重疾病；③肝功能Child A 級或B 級；④患者術前增強CT 或增強MRI 表現為乏血供肝惡性腫瘤（指在CT 或MRI 動態增強掃描三期掃描中均未見明顯強化或僅有輕度強化，DSA 術中腫瘤無或輕度染色，無或僅可見少許細小腫瘤動脈），腫瘤最大直徑＞5 cm，包括肝膽管細胞癌及肝轉移性腫瘤。

1.1.2 排除標準 ①腫瘤遠處轉移；②治療期間聯合靶向治療、 手術切除等方式；③肝功能Child C級；④腎功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 手術方法

1.2.1.1 聯合治療組 全身麻醉后，CT 引導下行RFA，CT 平掃確定腫瘤病灶的位置、大小，選擇最佳穿刺部位，確定進針路徑、深度。將RFA 電極針（美國RITA 公司）經皮插入腫瘤預定位置，根據病灶大小及位置，將消融針展開合適的直徑消融，必要時多個位置重疊消融，消融范圍超出腫瘤邊緣0.5～1 cm，消融完畢邊退針邊消融穿刺道，再次CT 平掃評估消融效果。 對消融殘余病灶補充植入125I 放射性粒子，根據CT 導引的角度和深度，以18 G 粒子植入針穿刺，根據殘余腫瘤范圍布針，將125I 放射性粒子（天津賽德，活度0.6～0.8 mCi）植入腫瘤內。 術畢進行CT 平掃確定粒子植入情況以及有無出血、氣胸等并發癥。

1.2.1.2 對照組：局部麻醉后穿刺右側股動脈，選擇性插入4 F RH 導管至腹腔干及其他腫瘤供血動脈，造影評估腫瘤位置、大小、數目及是否存在動靜脈瘺；超選擇插入2.7 F 微導管到腫瘤供血動脈，緩慢灌注化療藥物 5-FU（750 mg/m2）和奧沙利鉑（60 mg/m2），再注入碘化油與表柔比星（20 mg/m2）混合乳劑適量栓塞腫瘤末梢血管，必要時加用Embosphere 微球和明膠海綿顆粒。 術后1 周內行CT 平掃評估碘油沉積情況。

1.2.2 隨訪 所有患者術后1～2 周內復查血常規、生化、凝血及腫瘤類等檢驗資料，并與術前比較。 術后1～2 個月內復查增強MRI，評估手術療效，之后每3～6 個月復查增強MRI 進行療效評價，依據mRECIST 評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。 評價客觀緩解率（ORR，CR+PR），計算疾病控制率（DCR，CR+PR+SD）。 隨訪至死亡或截至 2019年6月，以RFA 聯合125I 放射性粒子植入術（聯合治療組）或首次TACE 治療（對照組）開始至死亡或末次隨訪時間作為總生存期（OS）。比較兩組 1、2、3年的生存率差異。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析。 計量資料（年齡、腫瘤最大直徑）以x±s 表示，采用t 檢驗，計數資料（臨床特征、ORR、DCR、術后不良反應）采用χ2檢驗。 Log-Rank 比較兩組間OS，生存曲線用Kaplan-Meier 分析。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

聯合治療組與對照組在性別、年齡、腫瘤數量、Child-Pugh 分級以及腫瘤最大直徑差異均無統計學意義（P＞0.05）（表 1） 。

2.2 療效評價

應用mRECIST 標準進行療效評價。 兩組的療效評價結果見表2，ORR、DCR 差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 生存分析

聯合治療組與對照組的中位OS 分別為34 個月、28 個月，聯合治療組的 1、2 和 3年的生存率分別為 80．9%（38/47）、57．4%（27/47）、40．4%（19/47），對照組的 1、2 和 3年的生存率分別為 75．8%（25/33）、51．5%（17/33）、30．3%（10/33），聯合治療組患者1年的生存率高于對照組 （P=0．046），兩組患者 2年和3年生存率比較差異無統計學意義（P＞0．05）（圖 1）。

表1 聯合治療組與對照組的臨床特征比較

表2 聯合治療組與對照組患者治療后的療效比較 例（%）

圖1 聯合治療組和對照組的總生存期生存曲線

2．4 不良反應發生率

聯合治療組患者未出現大出血、血氣胸、消化道穿孔、膽心反射、粒子遷移、重度感染等嚴重并發癥；對照組患者未出現與化療藥物相關的神經系統病變及嚴重藥物不良反應。 兩組相比，對照組腹痛、發熱、血小板減少、白蛋白降低等不良反應發生率較高（P＜0．05）（表 3）。

表3 聯合治療組與對照組患者術后不良反應比較 例（%）

3 討論

經皮 RFA 和125I 放射性粒子植入術與常規TACE 相比，可以避免化療藥物的不良反應，減輕栓塞后綜合征［2］，具有療效好、創傷小、并發癥少等優點。RFA 通過傳遞電磁能引起熱損傷導致腫瘤細胞脫水發生凝固性壞死，達到即時殺傷腫瘤的目的［3］。125I 放射性粒子通過對腫瘤細胞釋放低能量的γ 射線，抑制增殖，誘導凋亡，降低轉移［4-5］。 因此，這兩種非血管微創介入治療成為乏血供肝惡性腫瘤常用的治療方式。

兩種治療方法均對治療腫瘤以直徑小于3～5 cm 療效較輕［6］，單獨使用一種方法易造成腫瘤病灶殘留。 兩種或兩種以上的介入治療聯合應用和序貫治療，在改善患者預后上取得進展［2］。 本研究將RFA 與125I 放射性粒子植入術兩種治療聯合應用，用于治療＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤，先用RFA熱損傷導致腫瘤壞死，最大限度地損毀病灶，再在消融邊緣或不適合消融的區域植入125I 放射性粒子，殺傷消融難以完善的亞臨床病灶，避免熱沉降效應和肝內重要血管、膽管受損所致的嚴重并發癥［7］，明顯提高治療效果并保護正常組織。

本研究回顧分析了RFA 聯合125I 放射性粒子植入術治療＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤的療效，并與單純行肝TACE 對比分析。 研究發現，聯合治療組的 ORR 和 DCR 均高于單純 TACE 組，RFA 聯合125I 放射性粒子植入術，起到最大程度殺傷腫瘤細胞的作用，獲得了較好的療效，起到了取長補短的效果。 單純TACE 很難達到滿意效果，有研究表明TACE 術后腫瘤壞死率僅為 32%［8］，并隨著腫瘤組織的增大，壞死率降低。 兩組治療均未出現嚴重并發癥，聯合治療組患者術后出現輕微的不良反應，如腹痛、發熱、惡心嘔吐、乏力及轉氨酶升高，經對癥處理后好轉，轉氨酶升高在術后3～7 d 恢復正常，提示這是一種安全有效的治療方法。 對照組在腹痛、發熱、血小板減少、白細胞降低等較聯合組明顯，由于化療藥物引起骨髓抑制導致白細胞降低、血小板減少及碘化油等栓塞劑栓塞腫瘤供血動脈引起栓塞后綜合征相關，經治療后多在1 周內改善。 術后生存分析示聯合治療組1年的生存率高于對照組，RFA 聯合125I 放射性粒子植入術有較好的近中期臨床療效。

綜上所述，RFA 聯合125I 放射性粒子植入術治療＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤，有較好的客觀緩解率和疾病控制率，近中期療效佳，具有創傷小、并發癥少、患者易于接受、治療效果肯定等優勢。 但本研究為回顧性分析，且病例數較少，仍需要大樣本、多中心、前瞻性臨床研究進一步探索。