紫杉醇-順鉑方案經(jīng)導(dǎo)管動脈灌注化療治療不可切除非小細胞肺癌的臨床應(yīng)用

黃坤林，劉玉金

非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的惡性腫瘤之一［1］，其發(fā)病率和死亡率高居首位［2-3］。 靜脈化療和放療在NSCLC 的治療中有著廣泛的應(yīng)用。然而，由于年齡的增長或患者體力狀態(tài)（performance status，PS）不佳，許多患者無法耐受這些治療。 近年來，經(jīng)動脈灌注化療（TAI）因其重復(fù)性好、不良反應(yīng)少而被應(yīng)用于 NSCLC 的治療［4-7］。 然而，TAI 對 NSCLC 的療效尚未得到公認。 本研究旨在評價TAI 治療不可切除NSCLC 的療效，并分析影響生存預(yù)后的因素。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例資料 本研究選取2014年1月至2018年12月我院收治的不可切除NSCLC 患者64 例，其中男 48 例，女 16 例，年齡 49～89 歲，平均（68.4±9.0）歲。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會的審查批準，所有患者均被告知TAI 治療的詳細信息，并簽署書面知情同意書。

1.1.2 入組標準 ①細胞病理學(xué)確診的NSCLC 患者；②影像學(xué)評估不可切除或拒絕手術(shù)、靜脈化療、放療、局部消融、粒子植入等治療者；③基因檢測EGFR、AIK 突變陰性或者不能耐受分子靶向治療者；④接受TAI（TP 方案）治療；⑤未接受其他特殊治療者。

1.1.3 排除標準 ①有心、肝、腎等嚴重疾病及其功能嚴重障礙者，嚴重精神病不能配合患者；②凝血功能障礙、活動性感染、活動性出血不能糾正者；③骨髓抑制嚴重及其他化療相關(guān)禁忌者。 ④無肺外轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 TAI 治療 一般選擇股動脈穿刺入路，2 例經(jīng)橈動脈入路。 常規(guī)消毒、鋪巾，以2%利多卡因局麻后，以Seldinger 方法穿刺股動脈或橈動脈，在DSA透視下將 MIK 或 Cobra 導(dǎo)管（COOK 公司）分別插管至雙側(cè)支氣管動脈、肋間動脈、膈下動脈和胸廓內(nèi)動脈，造影證實確定為腫瘤供血動脈后，緩慢注入稀釋后的化療藥物（紫杉醇80 mg/m2和順鉑60 mg/m2）（圖1），若有多支供血動脈，則將藥物適宜分配。 并隨時詢問、檢查患者胸部及雙下肢感覺及肌力。 IAI 后，將 2.6～2.8 F 微導(dǎo)管（ASAKI、Terumo）避開脊髓動脈、肋間動脈等超選擇插管至腫瘤供血動脈后，透視下緩慢地漂注混合對比劑的明膠海綿栓塞顆粒（150～350 μm，杭州愛立康公司）栓塞腫瘤供血動脈（圖2）。

TAI 每3～6 周重復(fù)1 次，直到腫瘤進展或因體力狀態(tài)等原因無法繼續(xù)。所有患者在每次TAI 前后進行止咳、化痰等對癥治療。 每例患者在TAI 前1 周內(nèi)進行血常規(guī)和肝腎功能及胸部CT 檢查及后續(xù)隨訪。

圖1 女性，49 歲，不可切除肺腺癌治療過程

圖2 男性，50 歲，右中、下肺不可切除肺鱗癌治療過程

1.2.2 評價標準 對每例患者進行腫瘤染色分級。 腫瘤染色按Ⅰ到Ⅳ級表示腫瘤染色程度分別為0～25%、26%～50%、51%～75%和＞75%［8］。用 RECIST1.1 評價腫瘤的治療反應(yīng)［9］。 疾病客觀緩解定義為CR+PR，疾病控制定義為CR+PR+SD。使用3.0 版《不良反應(yīng)通用術(shù)語標準》評估治療不良反應(yīng)［10］。 腫瘤進展時間（tumor progression time ，TTP）定義為從第 1 次 TAI治療到首次檢查顯示腫瘤進展（PD）的時間長度。那些從未穩(wěn)定過的患者被定義為有0 個月的TTP。 生存期（overall survival，OS）的定義是從第 1 次 TAI 到患者死亡的時間。 在每個TAI 周期后1 個月進行胸部CT 檢查，在最后一個TAI 周期后2～3 個月進行胸部CT 檢查，以確定治療反應(yīng)和TTP。每3～6 個月行腦部MRI 和腹部CT、 骨掃描或PET-CT 檢查評估。隨訪結(jié)束于患者死亡時或本研究結(jié)束時。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計計算均使用SPSS 21.0 軟件進行。 計量資料用表示。 用 Kaplan-Meier 曲線計算 OS和TTP。應(yīng)用單因素和多因素Cox 回歸分析確定OS和TTP 的影響因素。 多因素分析中的協(xié)變量是單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的因素。 P＜0.05被認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線數(shù)據(jù)

64 例患者共進行 172 個TAI 周期（平均每例2.7 個周期）。 29 例患者接受至少3 個周期的 TAI（16 例接受 3 個周期，2 例接受 4 個周期，3 例接受5 個周期，8 例接受 6 個周期）。 35 例患者進行 1 個周期（n=23）或 2 個周期（n=12）TAI 治療。 64 例患者中有102 支支氣管動脈和42 支非支氣管動脈確定為腫瘤供血動脈。39 例患者僅以支氣管動脈作為腫瘤供血動脈。 25 例除支氣管動脈供血外，15 例合并胸廓內(nèi)動脈供血，5 例合并2～3 支肋間動脈、3 例合并膈動脈和2 例合并胸外側(cè)動脈作為腫瘤供血動脈。 腫瘤病理類型：43 例為腺癌，18 例鱗癌，3 例鱗腺癌。 低分化50 例，中分化11 例，高分化 3 例。腫瘤染色分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，分別占 4 例（6%）、22例（34%）、32 例（50%）和 6 例（10%）。

2.2 TAI 相關(guān)并發(fā)癥

TAI 相關(guān)并發(fā)癥包括咳嗽（n=6）、輕度胸痛（n=3）和一過性雙下肢麻木感（n＝2）。 這些并發(fā)癥無需特殊處理。 經(jīng)支氣管動脈栓塞術(shù)的患者均未發(fā)生異位栓塞。 無其他嚴重與操作相關(guān)的并發(fā)癥。

2.3 隨訪

隨訪至研究終點，63 例死亡，1 例生存。死亡原因包括腫瘤進展（n=26）、多臟器功能衰竭（n=19）、肺部感染（n=15）和呼吸衰竭（n=3）。 完全緩解（CR）2 例，部分緩解（PR）29 例，疾病穩(wěn)定（SD）22 例，客觀緩解率（CR+PR）46.9%，疾病控制率（CR+PR+SD）81.3%。

全部患者平均TTP 為 6.7 個月，中位 TTP3 個月（圖 3）。 平均 OS 為 9.8 個月，中位 OS 6 個月。6 個月、12 個月、24 個月累積生存率分別為54.7%、29.7%、9.4%（圖 4）。

圖3 經(jīng)TAI 治療的NSCLC 患者的腫瘤進展時間圖

圖4 經(jīng)TAI 治療的NSCLC 患者的總生存期

根據(jù)單因素分析，影響預(yù)后的因素是存在支氣管動脈之外的異位體動脈供血（HR，3.026；95%CI 1.387-6.602；P=0.005）和治療周期數(shù)≥3（HR，0.352；95%CI 0.151-0.819；P＝0.015）。基于多因素分析，影響預(yù)后的獨立因素也是存在支氣管動脈之外的異位體動脈供血（HR，3.171；95%CI 1.574-6.387；P=0.001）和治療周期數(shù)≥3（HR，0.278；95%CI 0.133-0.580；P＝0.001）（表 1）。

表1 NSCLC 影響預(yù)后的單因素和多因素分析

3 討論

本研究探討TAI 治療不可切除NSCLC 的臨床療效及安全性。結(jié)果顯示總有效率為46.9%，疾病控制率為81.3%，與先前關(guān)于TAI 治療晚期NSCLC 的研究結(jié)果相當［4-6］。

血管生成對于腫瘤的生長至關(guān)重要，也是TAI治療的解剖基礎(chǔ)。 由于肺有兩個獨立的循環(huán)，即負責(zé)氣體交換的肺循環(huán)和負責(zé)肺、支氣管自身營養(yǎng)的支氣管動脈等體循環(huán)。 早期不少學(xué)者想當然地認為肺癌是雙重血供，因此需要經(jīng)肺動脈和支氣管動脈等體循環(huán)分別進行區(qū)域性灌注化療。 但是，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，證實肺癌的供血動脈是支氣管動脈等體循環(huán)，肺動脈不參與肺癌的血供［11-12］。有研究表明雖然肺循環(huán)可以滿足腫瘤發(fā)生的代謝需要，但腫瘤的進一步生長需要從高度增殖的支氣管循環(huán)中生成血管［13］。 一項研究對 59 例肺癌患者的供血動脈進行多層螺旋CT 血管造影，提示79%左右的肺癌供血動脈為支氣管動脈，5%為肋間動脈，7%為胸廓內(nèi)動脈，9%為膈動脈［14］。所以目前越來越多的學(xué)者接受肺癌的供血動脈主要是支氣管動脈、肋間動脈、胸廓內(nèi)動脈、膈動脈等體循環(huán)動脈的觀點。

TAI 病變區(qū)局部化療藥物的藥效可達到靜脈化療的 2～6 倍［15］。 因此，TAI 可以通過使用相對少量的化學(xué)藥物來達到腫瘤區(qū)域較高的有效濃度［15］，從而降低全身藥物不良反應(yīng)。 這也是TAI 能以較低的毒性達到良好療效的原因。 另外，在保證安全的前提下給予適當栓塞阻斷腫瘤血供也是獲益的重要保障。

通過單因素和多因素分析，發(fā)現(xiàn)除支氣管動脈外，更多的腫瘤供血動脈是TTP 和OS 的影響因素。腫瘤細胞可以產(chǎn)生血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子，以誘導(dǎo)新血管的形成，腫瘤通過血管生成獲得營養(yǎng)［16］。 肺癌供血動脈除支氣管動脈外，更多的腫瘤供血動脈，還可能提示腫瘤具有較強的血管生成和進展能力。 因此本研究認為TTP 和OS 可能與除支氣管動脈外的異位供血動脈有關(guān)，TAI 就要盡可能顧及腫瘤所有供血動脈。

綜上，本研究表明TAI 對晚期不可切除NSCLC的生存質(zhì)量及生存期是明顯獲益的，也是安全可靠的，值得臨床推廣應(yīng)用。 因回顧性研究有其局限性，需要進一步的擴大樣本及隨機對照研究。