不同濃度馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液治療淺表性嬰幼兒血管瘤的臨床研究

黎勝苗 羅春芬 許嘉川 於林軍

嬰幼兒血管瘤是最常見(jiàn)的小兒良性腫瘤，增殖期可出現(xiàn)快速生長(zhǎng)、破潰、出血、感染等，生長(zhǎng)在特殊部位的血管瘤(如眼眶、口唇等部位)可引起相應(yīng)部位的功能障礙。因此，目前臨床上日趨提倡進(jìn)行早期治療[1-2]。自2008年普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤被首次報(bào)道以后，同為β受體阻滯劑的噻嗎洛爾治療淺表性嬰幼兒血管瘤也有陸續(xù)報(bào)道[3-5]。但是，噻嗎洛爾具體的用量、濃度等尚未達(dá)成一致意見(jiàn)，臨床也處于探索階段。有文獻(xiàn)認(rèn)為，小兒0.5%噻嗎洛爾滴眼液的最大安全劑量為1滴/Kg·d[6]，但因患兒大多年齡小、體重輕，對(duì)于面積稍大的血管瘤使用以上劑量可能達(dá)不到臨床治療效果。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了前瞻性研究，選取2018年1月至2019年1月我院確診的87例淺表性嬰幼兒血管瘤，分別給予0.25%、0.5%兩種不同濃度的噻嗎洛爾滴眼液治療，比較兩者療效，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

87例淺表性嬰幼兒血管瘤患兒的納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)Waner等[7]的血管瘤分類(lèi)方法診斷為淺表性嬰幼兒血管瘤，瘤體厚度≤3 mm；年齡<6個(gè)月；②既往未接受其他相關(guān)治療；③血管瘤最大直徑<5 cm；表面無(wú)破潰、感染、出血等；④排除先天性心臟病、支氣管哮喘等疾病；⑤患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>6個(gè)月；②既往曾接受激光、冷凍、局部注射等治療；③瘤體近期有消退或有消退跡象；④瘤體厚度>3 mm。

1.2 方法

按隨機(jī)數(shù)字量表將患兒分為兩組，分別外敷0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液(武漢五景藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021078)及0.25%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液(江蘇遠(yuǎn)恒藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020535)。根據(jù)瘤體大小，將2～5滴噻嗎洛爾滴眼液滴在適當(dāng)大小棉球上，后均勻敷在血管瘤表面，外面覆蓋一層保護(hù)膜防止衣物將藥物抹掉，20 min后揭去保護(hù)膜及棉球，每日3次。由家長(zhǎng)負(fù)責(zé)用藥，觀察患兒睡眠、呼吸、心率等情況，每月我科門(mén)診定期復(fù)診，觀察血管瘤顏色、大小、質(zhì)地等的變化，以及有無(wú)破潰、皮疹等，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 療效評(píng)價(jià)

患兒治療前及每次復(fù)診時(shí)均對(duì)病灶處進(jìn)行拍照，采用Ⅳ級(jí)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)治療結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)：Ⅰ級(jí)為病灶消退<25%或繼續(xù)增長(zhǎng)，Ⅱ級(jí)為病灶消退達(dá)25%～50%，Ⅲ級(jí)為病灶消退達(dá)51%～75%，Ⅳ級(jí)為病灶消退>75%。有效率以Ⅱ級(jí)及Ⅱ級(jí)以上計(jì)算，治愈率以Ⅳ級(jí)計(jì)算，Ⅰ級(jí)視為無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

本組患兒中男24例，女63例，年齡0.5～6個(gè)月，平均(78.79±44.73)d。發(fā)病部位：頭頸部40例(46.0%)，軀干21例(24.1%)，四肢26例(29.9%)。血管瘤大小(表面積)0.5 cm×0.2 cm～4.5 cm×2.7 cm，病灶厚度≤3 mm，僅呈紅斑者32例，突出皮膚表面呈紅斑塊者55例。

0.25%濃度組41例，0.5%濃度組46例，兩組患兒的年齡、性別、瘤體大小、厚度等一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。治療6個(gè)月后，0.25%濃度組Ⅰ級(jí)15例、Ⅱ級(jí)12例、Ⅲ級(jí)8例、Ⅳ級(jí)6例，有效率為63.4%、治愈率為14.6%；0.5%濃度組Ⅰ級(jí)8例、Ⅱ級(jí)14例、Ⅲ級(jí)15例、Ⅳ級(jí)9例，有效率為82.6%、治愈率為19.6%。后者有效率優(yōu)于前者(P<0.05)，兩組治愈率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(圖1、2)。

左：治療前；右：治療6個(gè)月后Left: Before treatment; Right: After 6-month treatment圖1 典型病例1：3月齡男嬰，右手背血管瘤Fig. 1 Typical case 1: a 3-month-old boy with IH on the back of the right hand

左：治療前；右：治療6個(gè)月后Left: Before treatment; Right: After 6-month treatment圖2 典型病例2：2月齡女?huà)耄笊媳垩芰鯢ig. 2 Typical case 2: a 2-month-old girl with IH on theLeft upper arm

所有患兒治療期間均未見(jiàn)嚴(yán)重全身及局部不良反應(yīng)，僅有1例眼角嬰幼兒血管瘤患兒在使用0.25%噻嗎洛爾滴眼液后2個(gè)月出現(xiàn)皮膚干燥、脫屑，暫停用藥1周后皮疹消退，再次使用后則未見(jiàn)相似情況。

3 討論

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒時(shí)期最常見(jiàn)的良性腫瘤，目前主要的治療方式有口服普萘洛爾、外涂噻嗎洛爾滴眼液、局部注射硬化劑、激光等。自2008年普萘洛爾被報(bào)道用于治療嬰幼兒血管瘤并取得較好臨床療效后，與普萘洛爾同屬非選擇性β受體阻滯劑的噻嗎洛爾受到了臨床的廣泛關(guān)注。

2010年，Guo等[4]首次報(bào)道使用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤，此后有較多文獻(xiàn)都證實(shí)了噻嗎洛爾治療嬰幼兒淺表性血管瘤具有一定的療效。目前，國(guó)內(nèi)噻嗎洛爾上市銷(xiāo)售的劑型都是滴眼液，主要用于治療青光眼及高眼壓，用于治療嬰幼兒血管瘤屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，同時(shí)因?yàn)樗幬飫┬褪堑窝垡海苯拥卧诓≡钌弦滓蛞挛锬Σ痢]發(fā)等因素使藥液丟失，從而達(dá)不到作用效果。因此，對(duì)于凝膠制劑、貼劑、軟膏等的研究較多，目的在于通過(guò)延長(zhǎng)藥物的滯留時(shí)間來(lái)提高治療效果，但目前均未獲批上市。近期，有報(bào)道認(rèn)為，小兒0.5%噻嗎洛爾最大安全用量為1滴/Kg·d，但對(duì)于面積稍大的血管瘤使用以上劑量可能達(dá)不到臨床治療效果。目前臨床上最常使用的噻嗎洛爾滴眼液濃度是0.5%，仇雅璟等[9]報(bào)道使用自行研制的濃度分別為1%、0.5%、0.1%的馬來(lái)酸噻嗎洛爾外用凝膠治療淺表性嬰幼兒血管瘤，結(jié)果顯示藥物濃度并非提高藥效的有效途徑。而另一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究比較了0.1%和0.5%噻嗎洛爾凝膠的有效性，結(jié)果顯示藥物濃度為0.5%的噻嗎洛爾的有效率優(yōu)于0.1%的噻嗎洛爾[10]。因其使用的都是凝膠制劑，與滴眼液制劑還是有很大的不同，藥物濃度與療效的關(guān)系不能完全等同。本研究顯示，0.5%濃度組的有效率優(yōu)于0.25%濃度組，但兩組間的治愈率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與隨訪時(shí)間過(guò)短有關(guān)。

另外，為了防止噻嗎洛爾滴眼液流失，我們將噻嗎洛爾滴眼液滴在適當(dāng)大小棉球上，后均勻敷在血管瘤表面，外面覆蓋一層保護(hù)膜，防止衣物將藥物抹掉，以增加藥物的作用時(shí)間，提高療效。噻嗎洛爾主要的副作用包括低血壓、低血糖、心動(dòng)過(guò)緩、支氣管痙攣、局部瘙癢、皮疹等。作為局部用藥，其吸收入血液循環(huán)的量極少，因此全身不良反應(yīng)輕微[11]。本研究?jī)H觀察到1例眼角嬰幼兒血管瘤患兒在用藥后2個(gè)月出現(xiàn)皮膚干燥、脫屑，暫停用藥1周后皮疹消退，再次使用后則未見(jiàn)相似癥狀，我們分析可能跟其體質(zhì)有關(guān)。

本研究不足之處在于缺乏空白對(duì)照組，不能排除存在嬰幼兒血管瘤自身消退的可能。但考慮嬰幼兒血管瘤疾病增生期大部分都在6月齡以上[1]，因此，本研究選取的患兒的初始治療年齡都在6月齡以?xún)?nèi)，從而減少了自身消退因素的影響。同時(shí)，本研究隨訪時(shí)間短、病例數(shù)少，對(duì)結(jié)果可能會(huì)有一定的影響。

綜上所述，馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液治療增生期淺表性嬰幼兒血管瘤簡(jiǎn)單、安全、有效，藥物濃度可能是影響臨床療效的因素之一。