成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者腫瘤指標分析

黎文明 文江華 黎永鋒 馮穎瑜 毛漢 林健才

成人隱匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）是成人起病緩慢進展的自身免疫性糖尿病，其發病特點介于1 型糖尿病及2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）之間，被稱為1.5 型糖尿病。研究表明糖尿病患者腫瘤發病概率顯著升高，尤以消化道腫瘤多見，如胰腺癌、結直腸癌等[1]。目前國內外均有報道T2DM 患者血清腫瘤標志物CA199 及CEA 有升高跡象[2]，而LADA 患者血清腫瘤指標情況尚未見報道。LADA 兼有糖尿病與自身免疫雙重結合的特點。谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase，GADA）陽性見于大多數LADA患者，而GADA 可能影響多種消化道惡性腫瘤的進展及預后[3]。由此，我們推測LADA 可能與腫瘤發生的危險因素相關。血清腫瘤三項檢查（包括CA199、CEA、AFP）是臨床常用的腫瘤篩查指標，其簡便、易得，適合群體篩查。本研究旨在探討LADA 患者血清腫瘤三項水平及其影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

LADA 組為2012 年1 月—2018 年12 月收治本院的LADA 患者186 例，診斷標準參照1999 年WHO 對LADA 的診斷規范；T2DM 組為本院住院的T2DM 患者185 例，健康人組為本院體檢中心的健康體檢者179 例。各組均排除腫瘤、肝硬化、膽道結石、胰腺炎、感染性疾病。本研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法

抽取各組受試者清晨空腹靜脈血測定CEA、CA199、AFP、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）及LADA 組患者總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。記錄LADA 組患者病程、體質指數（body mass index，BMI）、糖尿病并發癥數目。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 進行統計學分析。計量資料采用[M（min，max）]表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗，兩組間的比較采用Bonferroni 檢驗，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。LADA 組AFP、CEA、CA199 進行正態分布轉化后相關因素研究采用多重線性回歸分析，對自變量的選擇通過前進法，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腫瘤三項的各組間比較

各組受檢者年齡、性別之間的對比差異無統計學意義。LADA組與T2DM 組患者血清CEA、CA199、HbA1c 水平均明顯高于健康體檢組，且差異有統計學意義（P ＜0.01）；LADA 組與T2DM組間的CEA、CA199、HbA1c 水平以及三組間AFP 水平差異均無統計學意義（P ＞0.05）。詳見表1，表2。

2.2 LADA 組CAl99、CEA 的多因素分析

分別以LADA組CAl99、CEA為應變量，性別、年齡、BMI、病程、糖尿病并發癥個數、HbA1c、CHOL、TG、HDL、LDL-C 為自變量，多重線性回歸顯示CEA、CA199 水平與HbA1c、TG 相關（P＜0.05）；而CEA 水平與性別相關，男性患者CEA 水平更高。詳見表3，表4。

3 討論

本研究T2DM 及LADA 患者血清CA199、CEA 水平均明顯高于健康人群。糖尿病患者糖代謝紊亂所致的體內微環境變化可能與惡性腫瘤高發相關，而LADA 患者胰島β 細胞功能損傷往往比T2DM 患者更嚴重，血糖控制不良率也較后者更高[4-5]。此外，LADA 兼具自身免疫的特點，腫瘤發生率較正常群體高，從側面反映自身免疫可能與腫瘤有某種聯系[6]。本研究顯示LADA 組患者血清腫瘤三項水平比T2DM 組稍增高，但差異不具有統計學意義。我們推測，雖然自身免疫與腫瘤發生有一定的相關性，但在LADA 患者中充當的角色仍難以論斷。

表1 腫瘤三項的多組比較

表2 CEA、CA199 各組間的兩兩比較

表3 LADA 組血清CEA 水平影響因素

表4 LADA 組血清CA199 水平影響因素

值得注意的是，血清CA199 異常增高與長期血糖控制不佳相關，持續的高血糖狀態使胰腺組織破壞、細胞壞死，致使有核細胞內的一些糖蛋白成分包括CA199 釋放入血。HbA1c 是衡量糖尿病患者近2～3 個月血糖的重要指標，本研究顯示了LADA 患者HbA1c 水平是血清CA199 水平的影響因素。長期血糖控制不佳的糖尿病患者在血糖控制達標后復查血清CA199，大部分患者其CA199 水平會降至正常范圍內；如果連續多次檢查結果仍顯示異常增高，此時則應警惕惡性腫瘤的可能[7]。

糖尿病患者由于胰島功能障礙，損傷的胰腺組織被纖維結締組織替代，也會造成CEA 升高[8-9]。有研究報道T2DM 患者血清CEA 水平與血糖、HbA1c 呈正相關[10]，本研究在LADA 患者上也有類似發現。另外，本研究顯示男性LADA患者血清CEA水平更高，柴洪艷等[11]亦發現CEA 水平存在類似性別差異，且血糖偏高人群癌胚抗原異常率為16.5%，分析原因可能為睪酮水平的影響。

糖尿病患者常合并脂質代謝異常，脂肪細胞能分泌各類炎癥因子，加之血糖與血脂代謝相互影響[12]，相互促進，可促進胰腺組織產生慢性損傷，導致血清CEA、CA199 升高。本研究發現LADA 患者血清CEA、CA199 水平與甘油三脂水平相關，這與杜瑞等[13]研究結果相似。

綜上所述，LADA 患者血清CEA、CA199 水平明顯高于健康人群，且與糖脂代謝紊亂相關。將CEA、CA199 作為LADA 患者腫瘤篩查重要指標隨診復查，如發現血糖控制良好情況下此指標持續異常，應當警惕胰腺癌等腫瘤的發生，這對腫瘤的三早預防具有重要意義。