血清腦源性神經營養因子對米氮平抗抑郁療效的預測價值

程文桃 林瑞錢 陳紅巖 林涌超 鄭榕艷 高明 郭少楠 鄭典誠 陳元生

抑郁癥是全球范圍內導致殘疾的主要疾病之一，即使經過規范化治療后仍有近三分之一患者未能獲得臨床緩解[1]。為避免經過長時程費力治療卻最后發現無效的結局，有必要探索能預測抗抑郁療效的途徑。腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是由大腦神經元細胞和膠質細胞合成、釋放的神經營養因子家族成員之一，對中樞神經細胞成熟、突觸形成與可塑性及神經信號傳導都有重要作用，并與包括抑郁癥在內的多種精神疾病有關[2-3]。自從“神經營養假說”成為抑郁癥發病機制假說之一[4-5]，BDNF 也受到持續關注。臨床觀察發現抑郁癥患者BDNF 水平均低于正常人，經過服用抗抑郁藥物治療后BDNF 水平提高，抑郁癥狀也隨之改善[3，6-9]。這些結果表明BDNF 可能與抑郁癥發病/復發及治療存在密切相關性，是抑郁癥診斷和治療評估的可能候選生物學標志物。基于以上證據，本研究在課題組既往工作基礎上[10]，通過比較抗抑郁藥物治療前后血清BDNF 水平變化，初次探討血清BDNF 水平的早期改善對抑郁癥患者后期療效的預測價值。

1 對象與方法

1.1 對象

招募來自福州神經精神病防治院就診的抑郁癥患者（2015 年9 月—2018 年8 月），年齡18 ～70 歲，符合ICD-10 抑郁癥診斷標準[11]，且目前為不伴有精神病性癥狀的抑郁，近3 個月內未經過物理治療或口服抗抑郁藥物治療，17 項漢密爾頓抑郁量表（17-items Hamilton depression rating scale，HAMD-17）總分≥21 分，并且能理解和服從本研究方案。排除有其他重性精神病、精神活性物質所致精神障礙以及嚴重神經系統疾病者（如：感染、癡呆、卒中等），或病情嚴重需要配合電休克治療的，或有HAMD-17評分或BDNF 檢測缺失者。

干預藥物：米氮平，是去甲腎上腺素能和特異性5-HT 受體拮抗機制的新型抗抑郁藥物，本研究采用我國哈爾濱三聯藥業產品，商品名為米爾寧（國藥準字H20060702），規格15 mg/片。按照其說明書常規給藥，根據患者耐受性，盡快達到治療量。根據需要，允許處方鎮靜安眠藥。

共獲得合格病例60 例，女性有36 例（60.0%），以中老年為主，平均年齡（57.6±8.9）歲，平均病程（2.6±1.1）月，城鎮人口為38 例（63.3%），終點米氮平治療劑量為7.5 ～30 mg/d，平均（19.5±6.2）mg/d。

1.2 方法

（1）資料收集：基于研究設計、病例納入標準、調查指標和量表評分等，組織課題組成員參加統一培訓，收集患者相關資料、隨訪數據和檢測樣本。

（2）精神癥狀評估與療效判斷：以HAMD-17 為癥狀評估工具，治療隨訪期定為8 周。首先于入組時獲得基線評分，在米氮平治療后的第2、4、8 周重復測評。按照傳統習慣，我們以該量表減分率50%作為治療有效與無效的界值，如果隨訪終點時HAMD-17 總分小于8 分，可評定為病情緩解。

（3）BDNF 檢測：BDNF 檢查與HAMD-17 量表評分在同日進行，分別于基線及治療后第2、4、8 周重復測評。于上午空腹時抽取患者靜脈血置于普通血生化管（可與常規生化檢查同步），常規離心后取其上清液1mL，轉入超低溫冰箱-80℃保存。BDNF檢測采用酶聯免疫吸附法，試劑盒由無錫市東林科技發展有限公司提供，檢測操作過程嚴格按照試劑盒說明書。

我院醫學倫理委員會已討論通過本研究方案。

1.3 統計學分析

資料統計分析在SPSS 17.0 版本軟件平臺進行。計數資料以（n，%）描述，組間比較采用χ2檢驗，正態分布數值變量（HAMD-17評分、BDNF 水平）以（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗。評估終點BDNF 濃度變化值與HAMD-17 總分變化值的關聯性采用Pearson雙變量相關性分析，以受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）的 曲 線 下 面 積（area under ROC curve，AUC）計算第2 周BDNF 濃度變化對終點療效（病情好轉或緩解）的預測值。

2 結果

2.1 療效及BDNF 變化分析

治療到終點，治療有效44 例（73.3%），其中包括病情緩解者25 例。與基線相比，HAMD-17 評分從第2 周開始逐漸減少，提示抑郁癥狀減輕，并持續到終點；而BDNF 水平也從第2 周開始明顯升高，并持續到終點。以上差異均有顯著統計學意義（P ＜0.05，見表1）。

2.2 相關性分析

在基線，BDNF 水平與HAMD-17 總分呈顯著負相關，相關系數r=-0.72（P=0.017）。到終點，BDNF 濃度變化值（7.34±2.56）ng/mL 與HAMD-17 總分變化值（18.1±5.6）分也呈顯著負相關（r=-0.74，P=0.011）。

2.3 診斷效能

ROC 曲線分析顯示，第2 周末BDNF 水平對預測終點達到抑郁緩解或好轉的效能，獲得AUC 值分別為0.78（95%CI 0.66 ～0.89）、0.70（95%CI 0.60 ～0.80）。以血清BDNF 值不同診斷界值可獲得的預測值詳見表2。

3 討論

總體而言，常規的單一抗抑郁藥物治療，好轉率約為三分之二，可能仍有約30%患者未能獲得臨床緩解[12]，而且抗抑郁藥物真正起效需要數周或更多[9]。抗抑郁藥物的早期起效不僅能減少抑郁癥患者痛苦體驗、消極自殺風險和醫療護理風險，也可增強患者的治療信心和依從性。既往研究已發現早期精神癥狀改善可有效預測抗抑郁藥物后期療效[1]，但既往研究常常以各種抑郁癥狀評定量表為評價工具，而量表評定可能受到量表類型、使用者經驗與主觀性、患者的配合度以及病情波動性等因素的影響，所以亟需新找到一種公認、可行、客觀的預測指標。

本研究結果表明，治療前血清BDNF 水平與抑郁病情呈顯著負相關，米氮平治療后血清BDNF 水平升高，病情改善，BDNF濃度變化與HAMD-17 總分變化亦存在緊密相關，這些發現與既往文獻報道相一致[2-3,6,8,13]。而且，Lee BH 等研究[14]進一步補充，在維持治療階段獲得緩解者血清BDNF 水平已經恢復正常，而未獲得緩解者BDNF 水平低于正常人；Lee HY 等研究[15]發現抗抑郁藥物治療有效者在6 ～8 周后BDNF 仍在回升，而治療無效者無類似反應；而Tadi? 等[16]也報道，如果抗抑郁藥物治療7 ～14 天后血清BDNF 無反應，提示該治療可能導致失敗的結局。由于本研究樣本量較少，統計學效力較低，放棄對以上研究的重復驗證。

基于以上BDNF 與抑郁癥病情的良好關聯性，我們不難理解血清BDNF 水平的早期改善可能預示著抗抑郁藥物的后期療效[3]。在本研究，治療2 周后血清BDNF 變化值對終點獲得病情緩解的預測能力是相當樂觀的，AUC 值達到0.78，這可能說明BDNF 水平升高對預示病情緩解具有重大意義。在抗抑郁藥物作用下，相關腦區做出敏感應答而促進BDNF 表達[17]，才有望最終獲得抑郁癥狀的緩解，也從反面支持了上述Lee BH 和Tadi? 的研究結論。但是，治療第2 周血清BDNF 變化對終點獲得病情好轉的預測能力是相當一般的，AUC 值僅約0.70，說明抑郁癥的發病機理與影響因素是復雜而未知的，除了現有的BDNF 以及諸多神經遞質學說，我們仍需繼續探索。

表1 各時點HAMD-17、血清BDNF 水平變化（）

表1 各時點HAMD-17、血清BDNF 水平變化（）

注：*與基線水平比較

項目 時點 評估 t 值 P 值HAMD-17 評分（分） 基線 29.4±6.4 2 周末 26.5±6.0 2.56* 0.012 4 周末 18.5±5.5 10.00* 0.000 8 周末 11.4±5.6 16.40* 0.000 BDNF 濃度（ng/mL） 基線 25.32±8.60 2 周末 28.53±8.93 2.00* 0.047 4 周末 30.96±9.56 3.40* 0.001 8 周末 32.66±10.68 4.15* 0.000

表2 第2 周末不同BDNF 界值對終點療效的預測值（n=60）

總之，血清BDNF 對抑郁癥患者的預后具有一定的預測價值，是臨床可以考慮的預測指標。但是，由于BDNF 在抑郁癥病理生理的機制尚未完全明晰以及還沒有完全統一的BDNF 檢測標準，仍然需要進一步深入研究加以驗證。