培美曲塞聯合順鉑治療非小細胞肺癌療效及對患者細胞角質抗原21-1、磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶水平的影響研究*

王冠杰，王 鵬

西安市中心醫(yī)院腫瘤科(西安710000)

近年來，肺癌的發(fā)病率呈現上升趨勢，其中非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)為肺癌的主要類型，其早期臨床癥狀并不典型，發(fā)現時往往已至中晚期，手術治療效果不佳，臨床中一般采取化療作為主要的治療方法[1]。培美曲塞在機體中可對葉酸的代謝產生阻礙作用，以達到對腫瘤細胞的殺滅效果，目前已被應用于骨肉瘤、胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤的治療中[2]。研究發(fā)現，細胞角質抗原21-1(Cytokeratin antigen 21-1，CYFRA21-1)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen125，CA125)、磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶(Phosphorylated extracellular signal-regulated kinase ，p-ERK)水平均與NSCLC發(fā)生、發(fā)展、預后等密切相關，為診斷NSCLC的特異性指標[3]。本研究納入NSCLC患者94例，對培美曲塞聯合順鉑對NSCLC的治療效果及不同病理分型患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平的變化進行了研究，以期為臨床應用提供參考。

資料與方法

1 一般資料 納入2017年1月至2019年3月我院收治的NSCLC患者94例，隨機分為對照組和觀察組，各47例。其中對照組男29例，女18例，年齡36～68歲，平均(56.49±5.58)歲，病理分型中腺癌21例，鱗癌17例，腺鱗癌9例，TNM分期中Ⅲa期13例，Ⅲb期14例，Ⅳ期20例，病灶直徑2～6 cm，平均(3.56±0.67)cm。觀察組男31例，女16例，年齡36～68歲，平均(56.49±5.58)歲，病理分型中腺癌24例，鱗癌15例，腺鱗癌8例，TNM分期中Ⅲa期11例，Ⅲb期14例，Ⅳ期22例，病灶直徑2～5 cm，平均(3.64±0.71)cm。兩組在年齡、病理分型、TNM分期等的一般資料比較，具有可比性(P>0.05)。兩組患者均對本研究知情同意，本研究經醫(yī)學倫理委員會審核后進行。病例納入標準：符合NSCLC的相關診斷標準，且均為初次確診；TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期；臨床資料齊全；可測量病灶≥1個；治療前CYFRA21-1、p-ERK等腫瘤標志物水平至少1項存在異常。排除標準：過敏體質者；近6個月內化療史；嚴重肝、心臟、腎功能不全；合并其他惡性腫瘤；嚴重感染者；預期生存期≤3個月；凝血功能障礙；Karnofsky評分≤60分；中途退出者。

2 治療方法 兩組在治療過程中均進行止吐、水化等的常規(guī)治療。對照組患者每周用藥方案：使用多西他賽(國藥準字H20093092)聯合順鉑(國藥準字H37021362)進行治療，第1～3天，順鉑靜脈滴注劑量為25 mg/m2，每日1次。第1天，多西他賽靜脈注射劑量為75 mg/m2，每日1次。觀察組每周用藥方案：使用培美曲塞(國藥準字H20080262)聯合順鉑進行治療，順鉑使用方法同對照組，第1天，培美曲塞靜脈注射劑量為500 mg/m2，每日1次。每3周作為1個療程，兩組均治療3個療程。

3 觀察指標

3.1 近期療效和1年生存率：于治療后1周，對兩組的近期治療效果進行比較，治療有效率=(完全緩解+部分緩解)×100%/總病例數。其中療效評價標準：完全緩解，治療后，原病灶消失，未出現新病灶，持續(xù)時間≥4周；部分緩解，治療后，患者病灶縮小≥30%，持續(xù)時間≥4周；穩(wěn)定，治療后，患者病灶縮小≤30%，或者增加≤20%；進展，治療后，患者病灶增加>20%。對兩組患者均進行為期1年的隨訪，比較兩組的1年生存率。

3.2 實驗室指標：使用電化學發(fā)光法測定CYFRA21-1、CA125水平，p-ERK水平使用ELISA法進行測定。比較兩組治療前后的CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平。對不同病理分型(腺癌、鱗癌和腺鱗癌)治療前后的CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平進行比較。

3.3 不良反應：對兩組治療過程中的不良反應進行比較，包括惡心嘔吐、便秘、肝功能損害、脫發(fā)、白細胞計數減少等。

結 果

1 兩組的近期治療效果和1年生存率比較 對照組的治療有效率明顯低于觀察組(P<0.05)。兩組的1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2 兩組治療前后的實驗室指標比較 治療前，兩組的CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯降低(P<0.05)，其中對照組CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯高于觀察組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組的治療效果比較[例(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05

表2 兩組治療前后的實驗室指標比較

注：與對照組相比，*P<0.05；同組與治療前相比，#P<0.05

3 不同病理分型NSCLC患者治療前后的實驗室指標比較 治療前，鱗癌患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯高于腺癌和鱗腺癌患者(P<0.05)，腺癌和鱗腺癌患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，NSCLC不同病理分型患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯下降(P<0.05)，其中鱗癌患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯高于腺癌和鱗腺癌患者(P<0.05)，腺癌和鱗腺癌患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

4 兩組的不良反應比較 兩組便秘、脫發(fā)等的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，對照組惡心嘔吐、肝功能損害和白細胞計數減少的發(fā)生率明顯高于觀察組(P<0.05)。見表4。

表3 不同病理分型NSCLC患者治療前后的實驗室指標比較

注：與同組治療前相比，*P<0.05；同時間，與腺癌相比，#P<0.05；同時間，與鱗癌相比，△P<0.05

表4 兩組的不良反應比較[例(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05

討 論

NSCLC約占肺癌的79%，其病死率高，發(fā)現時往往已至Ⅲ-Ⅳ期，已喪失最佳手術時機，化療為增加NSCLC患者有效生存期的主要方法[4]。順鉑等鉑類藥物為臨床中治療NSCLC的常用藥物，能夠對DNA的復制產生有效的抑制，進而達到抗癌效果[5]。多西他賽能夠有效促進微管蛋白的聚集，對腫瘤細胞的分裂產生抑制效果，進而達到對腫瘤的治療效果，目前已經成為NSCLC治療的標準化療藥物[6]。研究發(fā)現，順鉑聯合多西他賽進行NSCLC的治療，能夠有效延長患者生存期，然而，治療期間不良反應發(fā)生率較多，患者耐受性較差[7]。培美曲塞屬于治療NSCLC的新型藥物，能夠對二氫葉酸還原酶等葉酸依賴性酶進行多靶點的阻斷，抑制腫瘤細胞的增殖和代謝，進而對疾病的進展起到阻礙效果[8]。本研究發(fā)現，與多西他賽聯合順鉑治療NSCLC相比，培美曲塞聯合順鉑治療NSCLC的近期療效和安全性明顯較好，然而1年生存率相比，差異并無統(tǒng)計學意義，這提示培美曲塞聯合順鉑對于NSCLC具有良好的疾病控制率和安全性，而關于1年生存率的比較，還需擴大樣本進行更為深入的研究。

目前研究認為，通過對化療的治療效果進行監(jiān)測，有助于對患者預后及后期治療進行有效的評估和預測[9]。其中CT等影像學檢查手段雖然能夠對化療療效進行一定的評估，然而當疾病進展緩慢時，檢查結果往往靈敏度較低，且極易受病灶尺寸、邊界等因素的影響[10]。臨床研究認為，CYFRA21-1、CA125、p-ERK等實驗室指標的變化均可對NSCLC患者病情發(fā)生、發(fā)展情況進行有效反映，且均具有良好的診斷靈敏度[11]。其中，正常條件下，CYFRA21-1在機體中水平較低，當發(fā)生肺癌等惡性腫瘤時，由于細胞角蛋白19在機體被快速代謝，進而導致CYFRA21-1水平的快速上升[12]。ERK屬于信號轉導蛋白，在機體中主要負責絲裂原信號的傳遞，在被活化后，轉化為p-ERK，參與細胞增殖、分化等各項生理活動[13]。對于惡性腫瘤患者，p-ERK往往異常增加，促使腫瘤新生血管的生成，提高血管通透性，進而參與到惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中。CA125屬于臨床中常見的腫瘤標志物，目前已被公認為其在機體中的異常增加與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。

本研究對CYFRA21-1、CA125、p-ERK在NSCLC患者治療前后的變化進行了比較，結果表明，治療后，CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯降低，而培美曲塞聯合順鉑治療下效果更為明顯，提示培美曲塞聯合順鉑治療NSCLC，可能是通過下調CYFRA21-1、CA125、p-ERK等的水平進行的。而對于不同病理分型NSCLC患者治療前后CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平的變化發(fā)現，治療后，患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK的水平均明顯降低，而鱗癌組治療前后CYFRA21-1、CA125、p-ERK的水平均明顯高于腺癌和腺鱗癌，表明相較于腺癌和腺鱗癌，CYFRA21-1、CA125、p-ERK的變化在鱗癌患者中更為敏感[14-15]。

綜上所述，培美曲塞聯合順鉑治療NSCLC的療效和安全性均較好， CYFRA21-1、CA125、p-ERK的水平經治療后在不同病理分期患者中均明顯下降，可作為評價NSCLC化療效果的有效指標。