單純?nèi)砺樽砼c復(fù)合硬膜外應(yīng)用右美托咪定和嗎啡麻醉203例對(duì)比研究

盧志方，郭 斌，董補(bǔ)懷，高子軍

西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院(西安 710054)

腸道手術(shù)會(huì)引起腸道蠕動(dòng)功能受損，導(dǎo)致術(shù)后腸梗阻的發(fā)生率增加[1]。硬膜外聯(lián)合應(yīng)用嗎啡和局麻藥的術(shù)后鎮(zhèn)痛模式效果很好且有一定優(yōu)勢(shì)，并且在臨床中普遍采用。然而，術(shù)后硬膜外注射嗎啡可以激活阿片類受體，進(jìn)一步降低胃腸道的蠕動(dòng)[2]。一個(gè)理想的硬膜外麻醉方法對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛是非常有必要的。

右美托咪定是高選擇性α2腎上腺受體激動(dòng)劑，既有鎮(zhèn)靜作用，又有鎮(zhèn)痛作用并且無明顯呼吸抑制[3-4]。在過去的幾年里,右美托咪定已經(jīng)被應(yīng)用于周圍神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯[5]，與局麻藥聯(lián)合應(yīng)用于脊髓軸索或者硬膜外的麻醉[6]。在這些研究中,右美托咪定被用于麻醉中幾乎沒有副作用。在我們先前的研究中,硬膜外注射右美托咪定不僅能顯著加強(qiáng)局部麻醉劑的作用，也在一定程度上縮短腎切除術(shù)后患者的首次排氣的時(shí)間[7]。盡管沒有顯著的差異被觀察到，實(shí)際上我們認(rèn)為這一現(xiàn)象對(duì)患者是有益的并且硬膜外注射右美托咪定是有利于患者的胃腸蠕動(dòng)功能恢復(fù)的。本研究對(duì)2019年6月至2019年11月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬二院進(jìn)行結(jié)直腸癌手術(shù)的203例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，目的就是研究硬膜外使用低濃度右美托咪定對(duì)結(jié)、直腸術(shù)后胃腸道蠕動(dòng)功能的影響。

資料與方法

1 一般資料 選取2019年6月至2019年11月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院接受結(jié)、直腸切除術(shù)且ASA分級(jí)為Ⅰ/Ⅱ級(jí)的患者203例，男117例，女86例，平均年齡59歲。根據(jù)麻醉方法的不同隨機(jī)分為硬膜外使用右美托咪定聯(lián)合左旋布比卡因68例，硬膜外使用嗎啡聯(lián)合左旋布比卡因66例，單純?nèi)珣{靜脈麻醉69例。病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料齊全，手術(shù)通過中線進(jìn)行開腹手術(shù)，所有切口吻合都通過使用機(jī)械訂書器。患者在圍手術(shù)期期間都接受同樣的人文關(guān)懷，并且在術(shù)后第一個(gè)24 h可以經(jīng)口攝入總量很少的水。術(shù)后24 h之后,患者被允許攝入少量半固態(tài)食物。不允許攝入正常的飲食，直到第一次排氣之后。不能有神經(jīng)或精神疾病,包括已知的對(duì)局麻藥過敏，糖尿病、胃腸蠕動(dòng)障礙和中線開腹手術(shù)病史，腎或肝功能不全，出血或凝血試驗(yàn)異常，正在接受抗凝或緊急手術(shù)。

將患者按不同麻醉的方法分為三組，分別為右美托咪定組(D組)68例，嗎啡組(M組)66例，全麻組(G組)69例。三組在基本數(shù)據(jù)和手術(shù)因素方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2 準(zhǔn)備和實(shí)施麻醉 通過語言評(píng)分量表(VRS，0～10)評(píng)估術(shù)后疼痛。對(duì)患者解釋這一量表的使用。在基礎(chǔ)測(cè)量和置入硬膜外導(dǎo)管前5 min所有患者給予靜脈注射咪達(dá)唑侖2.0 mg和芬太尼0.05 mg。基礎(chǔ)測(cè)量包括心率(HR)、無創(chuàng)動(dòng)脈血壓、呼吸頻率、外周血氧飽和度。使用直入法將硬膜外導(dǎo)管放置于T10/11間隙。硬膜外腔的定位通過使用鹽水負(fù)壓吸入和2%利多卡因加入1∶200000腎上腺素3.0 ml檢測(cè)是否在鞘內(nèi)或誤入血管內(nèi)。硬膜外給予0.33%左旋布比卡因，當(dāng)感覺平面達(dá)到理想水平，患者經(jīng)過2 mg/kg 1%異丙酚、3 μg/kg芬太尼和0.1 mg/kg維庫溴銨誘導(dǎo)后行氣管插管，全身麻醉維的維持應(yīng)用2 L/min 50%O2和1.3 %～2.0%七氟醚并使用半封閉式循環(huán)系統(tǒng)。0.1 mg/(kg·h)維庫溴銨用于術(shù)中肌肉松弛的維持。每隔1 h給予患者0.5%左旋布比卡因5 ml直到手術(shù)結(jié)束。全麻組術(shù)中維持鎮(zhèn)痛使用鹽酸瑞芬太尼1 μg/(kg·min)。經(jīng)右側(cè)鎖骨下靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管用于患者圍手術(shù)期及術(shù)后靜脈營養(yǎng)的給予。當(dāng)外科醫(yī)生關(guān)閉腹膜時(shí),持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛泵連接到硬膜外導(dǎo)管可以提供持續(xù)48 h的術(shù)后鎮(zhèn)痛。右美托咪定組(D組)：開始關(guān)腹時(shí)，硬膜外給予0.5 μg/kg右美托咪定(稀釋至3 ml)，然后連接硬膜外輸注泵(總量：150 ml；右美濃度：0.5 μg/ml即80 μg；左布比濃度：0.125%)。嗎啡組(M組)：開始關(guān)腹時(shí)，硬膜外給予0.03 mg/kg嗎啡(稀釋至3 ml)，然后連接硬膜外輸注泵(總量：150 ml；嗎啡濃度：0.003%；左布比濃度：0.125%)。單純?nèi)珣{靜脈麻醉組(G組)：開始關(guān)腹時(shí)，靜脈給予氟比洛芬酯2 mg/kg，術(shù)后連接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵[總量：150 ml；舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)]。

結(jié) 果

1 術(shù)后疼痛控制的評(píng)價(jià) D組與M組之間第一次給予總鎮(zhèn)痛藥劑量和給予鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與D組M組比較，無論在安靜還是活動(dòng)狀態(tài)下的各個(gè)時(shí)段中VRS都明顯更低，且第一次給予鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間更長，給予總鎮(zhèn)痛藥的劑量顯著增多(P<0.05)。D組與G組相比，無論在安靜還是活動(dòng)狀態(tài)下的各個(gè)時(shí)段中VRS都明顯更低，且第一次給予鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間更長，給予總鎮(zhèn)痛藥的劑量顯著減少(P<0.05)。見表2。

表2 三組第一次給予總鎮(zhèn)痛藥劑量和給予鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間比較

注：D組與G組比較，*P<0.05;D組與G組、M組比較，#P<0.05

2 術(shù)后48 h安靜疼痛評(píng)分 三組患者的鎮(zhèn)痛評(píng)分在不同時(shí)間點(diǎn)上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， 三組患者的鎮(zhèn)痛評(píng)分在同一時(shí)間點(diǎn)上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，D組和M組間同一時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)痛評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),G組和D組、M組間鎮(zhèn)痛評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3 術(shù)后48 h運(yùn)動(dòng)疼痛評(píng)分 三組患者的鎮(zhèn)痛評(píng)分在不同時(shí)間點(diǎn)上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，三組患者的鎮(zhèn)痛評(píng)分在同一時(shí)間點(diǎn)上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ，D組和M組、G組間鎮(zhèn)痛評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，M組和G組間鎮(zhèn)痛評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 三組術(shù)后48 h安靜疼痛評(píng)分(分)

表4 三組術(shù)后48 h運(yùn)動(dòng)疼痛評(píng)分(分)

4 評(píng)估胃腸蠕動(dòng)的恢復(fù) 術(shù)后初次排氣時(shí)間D組與M組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。初次排便時(shí)間D組與M組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后初次排氣時(shí)間D組與G組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。初次排便時(shí)間D組與G組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 三組術(shù)后初次排便、排氣時(shí)間(h)

注：M組、G組與D組比較，*P<0.05

5 M組、G組術(shù)后鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)的比較 D組與M組、G組比較，患者有更低的惡心嘔吐和皮膚瘙癢的發(fā)生率(P<0.05)，但心動(dòng)過緩和低血壓的發(fā)生率三組間比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組中沒有一個(gè)患者表現(xiàn)出神經(jīng)癥狀。見表6。

表6 三組術(shù)后不良反應(yīng)比較(%)

注：M組、G組與D組相比,*P<0.05

討 論

本研究中發(fā)現(xiàn),硬膜外復(fù)合應(yīng)用低濃度右美托咪定與左旋布比卡因的患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果與硬膜外復(fù)合應(yīng)用嗎啡和左旋布比卡因有同樣良好的鎮(zhèn)痛效果，且鎮(zhèn)痛效果都明顯優(yōu)于單純?nèi)椤４送猓改c蠕動(dòng)功能得到了顯著改善。這個(gè)劑量的右美托咪定沒有造成如低血壓、心動(dòng)過緩或神經(jīng)癥狀等的副作用，同時(shí)也降低了惡心、嘔吐和皮膚瘙癢的發(fā)生率。這將會(huì)對(duì)接受腸道手術(shù)患者或合并有影響胃腸道蠕動(dòng)功能疾病的患者有益處。

目前右美托咪定在調(diào)節(jié)硬膜外內(nèi)的鎮(zhèn)痛機(jī)制仍不清楚，但可能與兩方面有關(guān)。一方面，右美托咪定增強(qiáng)了局麻藥的鎮(zhèn)痛效果。我們知道右美托咪定與α2A、α2B、α2C腎上腺素受體具有高親和力[8]。Yoshitomi[9]和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，α2腎上腺素受體激動(dòng)劑通過作用于α2A腎上腺素受體呈劑量依賴性的增強(qiáng)局麻醉藥作用。因此,在我們的研究中硬膜外應(yīng)用右美托咪定的鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)可能與左旋布比卡因起到協(xié)同作用。另一方面，硬膜外注射右美托咪定本身也可能提供鎮(zhèn)痛作用。首先，由于它的親脂性，右美托咪定可以迅速進(jìn)入在腦脊液并產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛作用[3]。此外，通過脊髓、神經(jīng)軸索、末梢等部位也可介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素受體激動(dòng)劑可以抑制脊髓肽的釋放，也抑制背角感受傷害的神經(jīng)元[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)硬膜外注射低劑量右美托咪定縮短術(shù)后第一次排氣和排便的時(shí)間，這些結(jié)果與先前的研究一致。之前一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)在給人體輸注右美托咪定對(duì)胃腸道的影響，結(jié)果顯示右美托咪定并未明顯抑制胃排空[11]。此外,當(dāng)大鼠遭受腹膜炎大大抑制了回腸自發(fā)收縮的振幅和頻率時(shí)腸道蠕動(dòng)甚至加劇。本研究中右美托咪定和嗎啡之間的不同效應(yīng)也可能對(duì)術(shù)后初次排氣、排便時(shí)間有一定的影響。動(dòng)物研究表明右美托咪定只有微弱抑制胃排空的作用。雖然腸道運(yùn)輸是抑制，但這種抑制比嗎啡弱很多[7]。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與右美托咪定鎮(zhèn)痛效應(yīng)的ED50(50%有效劑量)相比較，其遠(yuǎn)低于對(duì)胃排空效應(yīng)的ED50。 然而,嗎啡的ED50鎮(zhèn)痛效應(yīng)包括對(duì)胃排空的影響。 因此,右美托咪定的鎮(zhèn)痛劑量不像嗎啡那樣有強(qiáng)烈的抑制胃排空作用。 這些結(jié)果揭示了，至少與嗎啡相比右美托咪定對(duì)胃腸蠕動(dòng)存在有益的效果。

本研究中，在給硬膜外注射時(shí)不用防腐劑，僅用左旋布比卡因、右美托咪定和鹽水。 一個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)硬膜外給予右美托咪定可能對(duì)髓鞘產(chǎn)生有害影響，這可能與右美托咪定的pH值有關(guān)。 麻醉藥溶液的低pH值曾被懷疑導(dǎo)致神經(jīng)毒性，但后來被徹底否定[12]。在我們的研究中沒有發(fā)現(xiàn)一位患者在術(shù)后24 h、48 h、72 h和7 d的評(píng)估中有神經(jīng)損傷癥狀，如疼痛、 麻木和乏力等。這個(gè)結(jié)果與許多先前的研究結(jié)果一致，表明本研究的硬膜外麻醉方案對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛是安全的。許多研究已經(jīng)使用右美托咪定在周圍神經(jīng)部阻滯、鞘內(nèi)或硬膜外注射都沒有神經(jīng)損傷的報(bào)道，并且其中的很多研究在硬膜外使用右美托咪定劑量大于我們本次研究中所使用的劑量[13-15]。在我們這項(xiàng)研究中，如果說安全性是與劑量相關(guān)的，那么在很長一段時(shí)間內(nèi)使用更低的有效劑量對(duì)安全性來說是很有意義的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明鞘內(nèi)注射右美托咪定是安全的。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中顯示,右美托咪定對(duì)脊髓沒有明顯的病理影響，相反，它可能對(duì)利諾卡因誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞死亡有保護(hù)作用[16]。

在我們的研究中有兩個(gè)局限性：我們所使用的評(píng)價(jià)胃腸蠕動(dòng)的參數(shù)是臨床參數(shù)，然而閃爍法記錄腸胃蠕動(dòng)被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)。在本研究中我們未能進(jìn)一步做對(duì)于硬膜外注射低劑量的右美托咪定與嗎啡相比對(duì)胃腸蠕動(dòng)功能改善的影響機(jī)制研究。有待于今后進(jìn)一步做機(jī)制研究，以指導(dǎo)臨床用藥。