烏苯美司聯合FOLFOX4 方案治療原發性胃癌近期療效評價*

王 斌，張永健，郭學海，高秀鳳，趙宏陽

（開灤總醫院林西醫院，河北 唐山 063103）

原發性胃癌癌變主要起源于胃黏膜上皮細胞惡性增生，進而浸潤到整個胃部組織。早期胃癌發病并無明顯癥狀，少數出現惡心嘔吐等消化道癥狀而易被忽視，常被漏診或誤診[1]。確診時多已處于中晚期，此時應以控制腫瘤病灶、延緩病情進展和改善預后為主要目的[2-3]。化學治療（簡稱化療）是胃癌治療的常規手段，其中FOLFOX4 方案（奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋氟尿嘧啶）最常用，臨床多用于降低胃癌分期、控制病灶大小[4]。多種化療藥物聯用，存在明顯毒副作用，損傷機體正常組織，減弱機體免疫功能，故在化療期間有必要給予輔助治療。烏苯美司，在各型腫瘤的輔助治療中可提高機體免疫力，改善預后[5]。S 期激酶相關蛋白2（Skp2）與細胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白（P27kipl）表達與胃癌病情進展相關，可為病情監測、療效評估提供依據[6]。本研究中觀察了FOLFOX4 方案聯合烏苯美司治療原發性胃癌的臨床療效及對患者Skp2 和P27kipl 蛋白表達的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經CT、核磁共振（MRI）、組織病理學檢查確診，且符合日本《胃癌治療指南》（第5 版）診斷標準[7]；卡氏評分不低于60 分；預計生存周期長于6個月；對本研究擬用藥物無嚴重過敏史。本研究內容符合《赫爾辛基醫學宣言》中的倫理學要求，患者家屬對本研究知情同意。

排除標準：嚴重心、肝、腎功能不全；精神狀態、認知功能異常，不能配合治療；入組前已接受其他治療；治療期間并發自身免疫性疾病、炎性疾病。

脫落剔除標準：中途自愿退出本研究；隨訪期間失訪；未按治療方案連續接受治療；檢測結果缺失或不完善。

病例選擇與分組：選取醫院2015年6月至2018年6月收治的原發性胃癌患者98 例，按住院先后順序進行編號，奇數號納入觀察組，偶數號納入對照組，各49 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝49）

1.2 方法

兩組患者均予FOLFOX4 方案治療，即第1 天予注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規格為每支50 mg）85 mg／m2，加入250 mL 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注2 h；第1，2 天予注射用亞葉酸鈣（悅康藥業集團有限公司，國藥準字H20044158，規格為每支按C20H23N7O7計100 mg）200 mg／m2，加入250 mL 0.9% 氯化鈉注射液中，靜脈滴注；第1，2 天和第14 天予注射用氟尿嘧啶（山西普德藥業股份有限公司，國藥準字H20051113，規格為每支250 mg）400 mg／m2，加入500 mL 0.9% 氯化鈉注射液中，靜脈滴注20 h。觀察組患者加服烏苯美司膠囊（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20094031，規格為每粒10 mg），每次3 粒，每日1 次。兩組患者均以4 周為1個治療周期，連續治療3個周期。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：治療前后采集患者空腹靜脈血各5 mL，離心，分離得血清。采用Attune NxT 型流式細胞儀（美國Thermo Fisher 公司）檢測患者血清中免疫功能指標細胞的陽性率，并計算以酶聯免疫吸附法，采用SpectraMax Paradigm 型全自動多功能酶標儀（美谷分子儀器有限公司）檢測患者血清中Skp2 和P27kipl 水平，試劑盒均購于北京奧維亞生物技術有限公司，嚴格按說明書操作。

近期療效判定[8]：完全緩解（CR），病灶完全消失持續超過1個月，各項生命指標檢查均正常；部分緩解（PR），病灶減少不少于50%，持續超過1個月，各項生命指標檢測有顯著改善，接近正常值；穩定（SD），病灶縮小不超過50%，增大不超過25%，持續超過1個月，各項檢測指標有一定改善；進展（PD），病灶增大超過25%，生命體征指標進一步惡化。總有效＝CR ＋PR。

安全性：觀察患者治療期間惡心嘔吐、脫發、消化道出血、骨髓抑制等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2 至表5。

表2 兩組患者近期臨床療效比較[例（%），n ＝49]

表3 兩組患者腫瘤相關蛋白水平比較（±s，n ＝49）

表3 兩組患者腫瘤相關蛋白水平比較（±s，n ＝49）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表5 同。

組別Skp2（pg／mL） P27kipl（ng／mL）觀察組對照組t 值P 值治療前82.34±9.1981.07±9.350.6780.499治療后42.46±6.14*49.22±7.05*5.0620.000治療前65.34±8.1163.92±8.030.8710.386治療后91.54±9.72*85.76±9.16*3.0290.003

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n ＝49]

3 討論

原發性胃癌是我國最常見的惡性腫瘤，每年有大量的患者因其死亡。中晚期胃癌患者的癌細胞迅速進展和轉移，難以對其實施根治性手術，臨床常采取化療。FOLFOX4 方案包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶3 種化療藥物[9]。奧沙利鉑為第3 代鉑類抗腫瘤藥物，通過作用于細胞的DNA 而抑制癌細胞的生長增殖，與順鉑、卡鉑等比較，對癌細胞靶點的作用更強、起效更快。氟尿嘧啶主要作用于細胞S 期，抑制癌細胞的合成和增殖。亞葉酸鈣增強了氟尿嘧啶在體內的代謝物活性，從而增強了氟尿嘧啶在體內的細胞毒作用[10]。因此，該方案可良好地控制腫瘤病灶，也成了臨床胃癌化療的首選方案。但FOLFOX4 方案中多種化療藥物的合用，在增強療效的同時也增加了毒副作用，會損傷機體正常細胞及免疫功能[11]。因此，在化療期間應給予相應輔助治療。近些年烏苯美司在腫瘤的輔助治療中發揮了良好的效果。

表5 兩組患者免疫功能指標比較（±s，n ＝49）

表5 兩組患者免疫功能指標比較（±s，n ＝49）

組別CD3＋（%） CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋／CD8＋觀察組對照組t 值P 值治療前47.32±5.4748.53±5.341.1080.271治療后55.21±5.72*52.03±5.41*2.8270.006治療前34.33±4.6733.90±4.710.4540.651治療后45.39±5.02*40.24±5.57*4.8080.000治療前32.90±4.2233.55±4.170.7670.445治療后26.24±2.18*28.97±2.69*5.5190.000治療前1.04±0.181.01±0.160.8720.385治療后1.73±0.25*1.42±0.21*6.6460.000

本研究中，相比于對照組，觀察組臨床療效得到了進一步提升，表明烏苯美司能進一步提高胃癌的化療效果，抑制病灶，控制病情進展。烏苯美司是高效免疫調節劑，是從鏈霉菌屬中培養分離得到的二肽類化合物，可強效抑制氨基肽酶活性，并與癌細胞上的氨基肽酶位點結合，從而抑制癌癥細胞的正常生長、繁殖，促進其凋亡[12]。另外，烏苯美司還能特異性地作用于淋巴細胞和單核巨噬細胞，加速對癌細胞的吞噬，從而進一步縮小腫瘤病灶，延緩癌細胞的增殖擴散[13]。觀察組患者的CD3＋和CD4＋陽性率，CD4＋／CD8＋均高于對照組，CD8＋陽性率低于對照組，充分表明烏苯美司對胃癌患者的免疫功能具有保護作用。其原因為烏苯美司可阻斷腫瘤細胞CD13的細胞活性，增強白細胞介素的敏感性，從而增強T 淋巴細胞功能，刺激吞噬細胞和骨髓干細胞發揮免疫防御功能，恢復重建損傷的免疫功能[14]。Skp2 在各種腫瘤細胞中呈高表達狀態，是調控腫瘤細胞轉化、增殖的重要蛋白，Skp2 表達水平升高，提示癌細胞進展快，易發生轉移和復發[15]。P27kipl 在腫瘤的進展過程中呈異常表達，通過調節腫瘤細胞周期蛋白依賴性激酶的閾值而抑制其增殖，是一種重要的抑癌基因蛋白，在胃癌患者機體中呈低表達狀態[16]。因此，通過對Skp2 和P27kipl 表達水平的判斷可評估胃癌的治療效果。本研究中，觀察組Skp2 水平低于對照組，P27kipl 水平高于對照組，表明烏苯美司對胃癌化療的輔助效果較好，能調節Skp2 和P27kipl 水平。此外，觀察組加用烏苯美司治療，不良反應未明顯增加。

綜上所述，烏苯美司聯合FOLFOX4 方案治療原發性胃癌，能提升患者的免疫功能，調節Skp2 與P27kipl水平。