基于SEER數據庫的回顧性研究：胃腺癌患者肝轉移的影響因素及預后分析

魏 肖 于紅剛

目前在癌癥死亡人數排名中胃癌處于第2位，是世界第4大常見的癌癥，胃腺癌則是所有胃癌中占比最高的類型[1]。很多胃癌患者的早期癥狀不顯著亦不典型，在出現明顯臨床癥狀時已經處于癌癥的中晚期乃至發生了腫瘤的器官轉移。而胃癌的轉移性傳播是致命的，會導致占位效應以及內環境的失衡，嚴重影響患者的健康和生活質量，在過去的幾十年中，初診胃癌即有腫瘤轉移的患者比例增至40%以上[2,3]。而肝臟是胃癌轉移的第一好發部位，胃癌患者的肝轉移率可達13.5%，遠高于肺轉移率及骨轉移率[4～6]。本研究分析了SEER數據庫2011～2015年共11485例胃癌患者，旨在探討胃癌肝轉移的影響因素及預后分析，為臨床診療胃癌肝轉移及其預防提供理論支持。

對象與方法

1.研究對象：SEER數據庫全稱美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果數據庫，詳細記錄了美國部分地區自1973年以來上百萬例患者的各種臨床相關信息，且從2010年起，該數據庫開放了患者的肝臟、肺、骨和腦的遠處轉移信息。本研究中病例的納入標準為：①病理診斷為胃腺癌，且為初次診斷;②診斷年齡≥20歲；③確診年份為2011～2015年；④病理資料及預后信息完整。除外標準為：①合并其他器官原發癌；②1個月內死亡。

2.研究方法：為了解胃腺癌肝轉移的影響因素，需要進行分析的臨床特征有：診斷年齡、種族、性別、原發部位(其中NOS指未作說明)、組織學分級、腫瘤分期(AJCC第7版)。分析肝轉移患者的預后情況時，將原發灶手術、淋巴結清掃、其他器官轉移情況等信息也進行分析處理。

3.統計學方法：通過Excel軟件對數據資料進行整理，再通過SPSS 21.0統計學軟件進行統計分析。根據發生肝轉移與否，將病例分為肝轉移組和非肝轉移組。分析影響胃腺癌肝轉移發生的臨床病理因素，采用χ2檢驗比較兩組之間的差異是否有統計學意義；對于結果有統計學意義的影響因素，代入二元邏輯回歸模型中進行分析，得出影響肝轉移發生的獨立危險因素。預后分析中，通過Kaplan-Meier法得出生存曲線，系數間差異應用Logrank檢驗計算。對于連續性變量(年齡)的檢驗，應用X-tile軟件獲得最佳截斷值后再進行分析。將進行單一因素分析累積的變量通過COX比例風險模型進行多因素分析，從而產生影響胃腺癌肝轉移患者預后的獨立因素,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.胃腺癌肝轉移的影響因素分析：χ2檢驗結果顯示，在肝轉移組和非肝轉移組中差異有統計學意義的因素包括：種族(χ2=609.155，P=0.000)、性別(χ2=79.705，P=0.000)、原發部位(χ2=112.306，P=0.000)、組織學分級(χ2=110.457，P=0.000)、T分期(χ2=87.319，P=0.000)、N分期(χ2=55.926，P=0.000)，見表1；將有統計學意義的影響因素代入二元邏輯回歸模型中分析顯示(表2)，種族、性別、原發部位、組織學分級、T分期、N分期分別為胃腺癌肝轉移發生的獨立影響因素。

表1 胃腺癌肝轉移與臨床病理因素的關系[n(%)]

表2 胃腺癌肝轉移的二元邏輯回歸分析

2.胃腺癌肝轉移的預后分析：1937例胃腺癌肝轉移患者的中位生存時間為23個月，1年生存率為74.6%，3年生存率為28.3%。各臨床病理因素的單因素生存分析結果顯示，診斷年齡(χ2=20.292，P=0.000;最佳截斷值為55)、種族(χ2=15.639，P=0.000)、性別(χ2=6.694，P=0.000)、原發部位(χ2=102.097，P=0.000)、組織學分級(χ2=337.247，P=0.000)、T分期(χ2=72.237，P=0.016)、N分期(χ2=76.590，P=0.000)、原發灶手術(χ2=292.729，P=0.000)、淋巴結清掃數(χ2=57.330，P=0.000)對肝轉移患者生存情況有顯著影響，差異有統計學意義(表3)，各生存曲線見圖1。而其他器官轉移因素與預后無相關性。COX多因素分析顯示，診斷年齡、組織學分級、原發灶手術是胃腺癌肝轉移患者預后的獨立影響因素(表4)。

討 論

肝臟是胃癌患者最常發生轉移的器官，由于胃癌的高發生率，近年來關于胃癌肝轉移的研究較多，是國內外的研究熱點之一[7～9]。然而大部分研究的樣本量較少，少有大數據分析，本研究則應用了SEER數據庫進行回顧性分析，該數據庫基于種群水平且擁有較完善的信息。研究發現，16.9%的胃腺癌患者在初診時即伴有肝轉移，該數據比此前發表的研究稍高[10，11]。而影響肝轉移發生的獨立危險因素較多，種族方面黑種人比其他人群更容易發生肝轉移，有研究表明，種族因素已明確為胃癌發生轉移的獨立危險因素[12]。性別上男性患者的數量卻遠高于女性患者，結果則是女性發生胃腺癌肝轉移的概率更高，與另一項基于SEER數據庫的研究結果有所不同，估計與排除了較多1個月內死亡的患者有關[13]。男性由于酗酒和各種不良的生活習慣更容易發生包括肝癌在內的肝臟疾病[14]。對于腫瘤的組織學分級，Ⅳ級患者(19.2%)的肝轉移比例明顯高于Ⅱ級患者(13.1%)和Ⅲ級患者(13.2%)。與Kerkar等[15]的研究結論不同，在較高的T分期及N分期患者中其肝轉移率反而較小，筆者認為這可能是因為大多數患者的T分期及N分期為不太準確的臨床分期。值得一提的是，原發部位為胃底的腺癌肝轉移發生的概率遠高于其他原發部位的胃癌，這可能與胃部及肝區血管或淋巴結分布有關，有待于進一步研究。根據以上發現，筆者認為醫生應該重點關注那些種族為黑種人、組織學分級較高、原發部位為胃底的胃腺癌患者，他們可能具有更高的肝轉移風險，在病程中需要進行MRI等進一步檢查。

在胃腺癌肝轉移患者的預后分析中，患者的整體遠期生存情況欠佳，3年生存率僅為28.3%，與國內相關研究結果類似[16,17]。單因素分析顯示，診斷年齡、性別、種族、組織學分級、T分期、N分期、原發灶手術、淋巴結清掃數均可對胃腺癌肝轉移患者的預后產生顯著影響，但其他器官轉移與預后無關。其中筆者發現，較高的淋巴結清掃數對患者預后有正性影響。在一項為期15年的隨訪研究中，行擴大淋巴結清掃術的患者相較行一般的淋巴結清掃術的患者具有較低的局部復發率和疾病相關病死率[18]。另有研究證明，擴大淋巴結切除術可以提高胃癌患者的生存率，并降低其出現圍手術期并發癥的概率[19]。目前對于淋巴結清掃術如何達到最佳效果仍存在爭議，仍需進一步研究。

表3 胃腺癌肝轉移預后的單因素分析

表4 胃腺癌肝轉移預后的多元COX分析

COX多因素分析結果所顯示的影響患者預后的獨立因素中，診斷年齡十分關鍵，它是影響患者機體狀況的重要因素，年輕患者狀態良好，大多可耐受高毒性的標準化化療及綜合治療，且對手術耐受性高，潛在并發癥少，而高齡患者則并不具備以上優勢[20～22]。本研究通過X-tile分析得出評價年齡對胃腺癌肝轉移預后產生影響的最佳截斷值為55歲, 可為目前的臨床診療、預防和進一步臨床研究提供參考。而組織學分級可大致反映出腫瘤的分化程度及惡性程度，組織學分級越高，則腫瘤惡性程度愈高，患者預后情況愈差，且組織學分級較低的患者進行綜合治療時更可能改變胃癌的自然進展進而減少遠端轉移的發生。治療上，進行原發灶手術可明顯改善胃腺癌肝轉移患者的預后情況，一項包含677例患者的系統評價顯示，肝切除組患者的1年生存率、2年生存率、3年生存率(69%、40%、33%)比姑息治療組患者(27%、8%、4%)要高，且與姑息治療組比較，肝切除組患者在治療后1年(OR=0.17，P=0.000)及2年(OR=0.15，P=0.000)的病死率明顯降低[23]。另外，Qiu等[24]研究顯示，在胃癌患者中，已婚的患者其因腫瘤原因死亡的風險明顯低于未婚患者，其配偶可能會鼓勵患者繼續治療并給予經濟支持，因此結婚與否也可能是影響胃腺癌肝轉移患者預后的獨立因素之一。

由于筆者的研究是回顧性研究，且SEER數據庫的信息并不全面，使得研究存在一定的局限性。該數據庫中患者的腫瘤標志物結果及放化療情況等并未詳細記錄，未能體現綜合治療對胃癌肝轉移患者的影響，且隨訪時間不夠長，導致分析結果可能存在偏差，但總體來說，本研究仍可為臨床科研工作提供一定的參考價值。

圖1 胃腺癌肝轉移患者各臨床病理因素與預后的生存曲線圖A.診斷年齡；B.種族；C.性別；D.組織學分級；E.T分期；F.N分期；G.原發灶手術；H.淋巴結清掃數；I.腫瘤原發部位