白蛋白/纖維蛋白原比值和抗CCP-Ab聯合檢測在類風濕關節炎并發間質性肺病中的臨床意義

李嘉欣 殷松樓 殷寒秋

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的慢性、全身性自身免疫性疾病，除了可造成疼痛和關節畸形等關節癥狀外，還會出現許多關節外表現，其中肺部并發癥是RA關節外常見的表現之一, 以間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)最常見。據Castelino等[1]的研究顯示RA患者繼發ILD的發生率為20%～30%。RA-ILD的診斷方法主要是依據胸部高分辨CT(HRCT)，但對于早期因無明顯臨床癥狀、體征而經常被忽略，隨著病情的發展晚期可出現肺纖維化，預后極差，可因呼吸衰竭而死亡。因此，RA-ILD的早期診斷對改善預后尤為重要。

C反應蛋白(CRP)、白蛋白(ALB)水平、凝血指標及以中性粒細胞淋巴細胞比率(NLR)為代表的多種復合炎性指標水平可綜合反映機體全身性慢性炎癥狀態。NLR已被認為在多種疾病中可以有效地評估疾病的預后，也可反映系統性風濕性疾病的疾病活動及炎癥負擔，如多發性肌炎/皮肌炎、系統性硬化癥合并ILD等[2]。

文獻報道，RA患者的纖維蛋白原(FIB)水平明顯升高，ALB水平降低，證明了白蛋白纖維蛋白原比值(AFR)是RA患者疾病活動度的獨立預測因子[3]。而AFR與RA患者繼發間質性肺病的關系卻鮮有報道。本研究將通過分析RA-ILD 組、RA組中的AFR和CCP-Ab水平的不同，以探討ARF和CCP-Ab聯合檢測對RA-ILD診斷及病情評估中的意義。

對象與方法

1.研究對象：回顧性分析2015年1月～2018年12月于徐州醫科大學附屬醫院風濕免疫科首診住院的RA患者共216例。納入標準：所有患者均符合1987年美國風濕病學會(ACR)或歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)2009年制定的RA診斷標準；ILD的診斷符合2011年美國胸科協會/歐洲呼吸協會 (ATS/ERS)提出的IPF診斷標準；患者年齡均≥18歲；臨床資料完整。排除標準：合并系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等其他全身性結締組織疾病及血液系統疾病；合并其他肺部疾病，如肺部感染、慢性阻塞性肺部疾病、肺結核、支氣管擴張等；排除由藥物、粉塵、吸入性有害物質所致的肺間質性疾病；存在慢性心臟、肝臟、腎功能不全者；排除各種急慢性感染、手術及外傷患者；排除腫瘤性疾病。

2.分組：根據IPF的診斷標準將患者分為RA組(130例)和RA-ILD組(86例)。(1)HRCT評分：選取主動脈弓上緣、隆突及膈肌上1cm 3個水平面，計算各個層面肺纖維化占相應肺野面積的百分比，根據3個層面累計的病變范圍進行評分。(2)評分標準：根據累及范圍為0、1%～25%、26%～50%、51%～75%、>75%，分別對應評分0、1、2、3和4分[4]。

結 果

1.RA組和RA-ILD組患者基本特征及實驗室指標差異：共收集RA患者216例，其中RA-ILD組86例，RA組130例。RA-ILD組患者咳嗽咳痰、活動后氣短的發生高于 RA組，但差異無統計學意義(P>0.05)，RA-ILD組患者年齡高于RA組(P<0.05)。在合并ILD組中，NLR、中性粒細胞計數、FIB、CRP、RF及抗CCP抗體水平顯著高于RA組(P<0.05)。AFR、ALB水平明顯低于RA組(P<0.05)。兩組間ESR、淋巴細胞計數、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、補體(C3、C4)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

2.二元Logistics分析合并ILD的危險因素：以是否合并ILD為因變量，將單因素分析結果中有統計學意義的6個可能影響因素納入二分類Logistics分析中，分別為患者年齡、NLR、CRP、AFR、RF及CCP-Ab。年齡、AFR及CCP-Ab是RA患者合并ILD的獨立預測因素(P<0.05)，詳見表2。

3.應用ROC曲線評估AFR、CCP-Ab在ILD中的預測價值：采用ROC曲線評估AFR、CCP-Ab在RA-ILD診斷中的臨床價值。AFR、CCP-Ab的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.780和0.862，截斷值分別為8.946和222.26，敏感度為86.1%和79.1%，特異性為69.2%和80.8%，詳見圖1、表3。

4.血清CCP-Ab、AFR聯合檢測在RA-ILD中的診斷價值：兩種指標聯合檢測RA-ILD可見AFR與CCP-Ab聯合檢測的敏感度為69.8%，其特異性為93.1%，準確度為83.8%，與單一CCP-Ab比較，特異性顯著升高，詳見表4。

表1 兩組患者的基本特征及實驗室指標

表2 RA患者并發ILD的多因素回歸分析

圖1 AFR、CCP-Ab評估RA患者是否合并ILD的ROC曲線

表3 AFR、CCP-Ab ROC曲線下的面積及截斷值

表4 AFR和CCP-Ab聯合檢測RA-ILD

5.AFR、CCP-Ab與HRCT評分和DLCO的相關性：RA-ILD組患者入院均行HRCT及肺功能檢查。相關性分析結果顯示，血清CCP-Ab與HRCT評分呈正相關(r=0.410，P=0.000)，與DLCO呈負相關(r=-0.342，P=0.001)。AFR水平與HRCT評分呈負相關(r=-0.477，P=0.000)，與DLCO呈較弱正相關(r=0.287，P=0.007)，詳見表5。

討 論

類風濕關節炎(RA)是一種常見的自身免疫性疾病，不僅引起關節滑膜炎，關節疼痛，還會導致許多關節外表現和并發癥，以ILD最為常見。RA-ILD的機制目前仍然不清。RA疾病本身也是纖維化肺病發展的危險因素，慢性免疫的激活和炎癥亦可促進異常的纖維增生[5]。一些研究表明，RA-ILD發病的危險因素包括患者年齡較大、男性、吸煙、長期慢性病程、類風濕因子(RF)升高和CCP-Ab高水平[6,7]。本研究結果顯示年齡、低水平的AFR、CCP-Ab高水平是ILD的獨立危險因素。

表5 RA-ILD患者AFR、CCP-Ab與HRCT評分及DLCO的相關性

凝血系統參與各種纖維化疾病，包括特發性肺纖維化和系統性硬化癥相關的間質性肺纖維化。凝血級聯的激活是組織損傷后最早的事件之一，包括肺損傷及纖維化[8,9]。由肝臟合成的纖維蛋白原是一種主要的血漿蛋白質，作為凝血因子直接參與凝血過程。循環纖維蛋白原在凝血酶的介導下可轉化為纖維蛋白，促進血小板聚集，是內皮細胞的有效激活劑，充當炎性細胞的化學引誘物，并誘導成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，促進肺間質纖維化的進展[10,11]。有文獻報道pSS繼發ILD的患者FIB水平較無ILD的pSS患者顯著升高，表明其可作為臨床判斷pSS繼發ILD患者的病情診斷的非特異性炎性指標[12]。當患者機體存在慢性炎癥時，白蛋白減少而纖維蛋白原升高，然而，當患者營養不良時，白蛋白和纖維蛋白原水平均會下降[13]。因此，AFR可能與單一白蛋白或纖維蛋白原比較，能更穩定的預測疾病活動。已發現AFR與RA患者的疾病活動DAS28評分有關[3]。AFR可作為一種新的炎癥標志物用于監測RA患者的疾病活動。此外，一些研究表明AFR在肺癌、慢性淋巴細胞白血病及心血管疾病的預后評估中有重要意義[14,15]。本研究發現RA-ILD組患者AFR水平較RA組明顯降低(P<0.05)，Logistic分析顯示其為RA-ILD的獨立預測因子。86例合并ILD的患者ARF水平與HRCT評分呈負相關(r=-0.477，P=0.000)，與DLCO呈較弱正相關(r=0.287，P=0.007)，說明其與ILD的疾病嚴重程度相關。

大量臨床研究報道顯示RA患者肺部纖維化與CCP-Ab密切相關，在RA-ILD患者肺泡灌洗液及血清中發現抗CCP抗體[16,17]。本研究結果顯示，合并ILD組患者CCP-Ab水平顯著高于RA組，其與HRCT評分呈中度正相關，與LDCO呈負相關，證實CCP-Ab與ILD病情嚴重程度相關。

本研究結果示，CCP-Ab和AFR聯合檢測特異性與單一CCP-Ab比較，敏感度雖然不及單一CCP-Ab檢測水平(69.8% vs 79.1%)，但特異性顯著升高(93.1% vs 80.8%)。兩種指標聯合檢測降低了單一抗體檢測的誤診率。AFR測定方便簡單、經濟，易于檢驗，是一種效價比較高的血清學指標，對RA-ILD 早期診斷和病情評估有較高價值。

綜上所述，患者年齡大、CCP-Ab水平高、AFR水平低的RA患者更需警惕間質性肺病的存在，盡早行胸部HRCT和肺功能檢查，早期干預治療，控制疾病的發展，改善預后。本研究是一項回顧性研究，研究樣本量較小，仍需多中心、擴大樣本量進一步證實AFR和CCP-Ab在ILD中的臨床價值。