神經妥樂平治療慢性疼痛的臨床研究

郭雨霞 齊英娜 葉 超 趙思浩 曾 俊 李春根

慢性疼痛是現今臨床上最常見的疾病之一，一般指持續性或復發性發作超過3個月的疼痛，女性發生率高于男性[1]。Pereira等[2]研究發現，慢性疼痛的發生率約為 52.6%，其中頭痛的發生率最高，約為29.7%。慢性疼痛還會影響到患者的心理健康，陳國良等[3]調查發現慢性疼痛的患者中抑郁和焦慮的發生率分別為27.57%和35.22%，這些消極情緒會導致患者對疼痛更加敏感，影響患者的治療效果。慢性疼痛后期甚至會導致患者殘疾，影響患者的工作和生活，再加之高成本的醫療費用，給患者和社會帶來了極大的壓力。目前，國內外多采用阿片類藥物治療慢性疼痛。但是阿片類藥物的廣泛使用使得其不良反應增加，2013年美國報告的44000例藥物過量死亡中有37%歸因于阿片類藥物。2014年，美國大約250萬成年人因使用阿片類藥物而染上毒癮，成癮率增加[4]。目前，臨床急需安全有效的方法治療慢性疼痛。國內外諸多研究均表明神經妥樂平治療慢性疼痛具有較好的療效和安全性。該藥物具有較好的鎮痛作用，臨床上主要用于頸肩腕綜合征、腰痛癥、帶狀皰疹后遺神經痛、糖尿病周圍神經痛等。然而神經妥樂平片對于慢性疼痛的哪個中醫證候最為有效，目前尚缺乏相關研究。本研究旨在探索神經妥樂平片治療疼痛的有效性及其療效最顯著的中醫證候。

對象與方法

1.研究對象：選取2017年10月～2018年3月就診于首都醫科大學附屬北京中醫醫院骨科門診的慢性疼痛患者，按數字表法隨機分為試驗組和對照組，試驗組患者服用神經妥樂平片，對照組患者服用虎力散膠囊。

2.診斷標準：包括腰椎間盤突出癥、頸椎病、糖尿病周圍神經病變、帶狀皰疹后遺神經痛，參考各疾病的診療規范[5～7]。

3.中醫證候診斷標準[8,9]：中醫證候診斷要求必備主癥，同時具備3～4條次癥，詳見表1。

表1 中醫證候診斷標準

4.納入標準：①年齡18～65歲;②視覺模擬評分 (visual analogue scale, VAS) ≥3分；③符合以上疾病的診斷標準;④簽署知情同意書。

5. 排除標準：①1周內使用過鎮痛藥者;②合并有心血管、肝臟、腎臟和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者;③過敏體質者;④血清轉氨酶>正常值的1.5倍者;⑤近3個月內參加其他藥物臨床試驗者;⑥哺乳期女性及妊娠或近期準備妊娠的女性;⑦懷疑或確有乙醇、藥物濫用病史。

6.干預措施：試驗組予以神經妥樂平片治療：取神經妥樂平片 (日本臟器制藥生產，國藥準字S20040071，規格：4.0克/片，30片/盒)，口服，每日2次，每次2片。對照組予以虎力散膠囊治療：取虎力散膠囊 (云南云河藥業生產，國藥準字Z53020808，規格：0.3克/粒，24粒/盒)，口服，每日2次，每次8粒。

7.觀察指標：(1)記錄患者的中醫癥候分類。(2)觀察患者治療前、治療1周、治療2周、治療4周的VAS。(3)療效評價：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]評估患者的治療效果，痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，VAS減少≥95%；顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，VAS減少≥70%且<95%；有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，VAS減少≥30%且<70%；無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，VAS減少<30%。計算公式VAS減少(尼莫地平法)(%)為：(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%；總顯效率(%)=(痊愈+顯效)÷總例數×100%；總有效率(%)=(痊愈+顯效+有效)÷總例數×100%。

結 果

1.一般資料：符合納排標準的患者101例，脫落16例，最終納入85例，試驗組43例，對照組42例。試驗組患者中，男性、女性比例為19∶24，患者年齡23～65歲，平均年齡40.39±11.7歲，病程 0.19～9.87年，平均病程3.38±2.75年。對照組患者中男性、女性比例為19∶23，患者年齡23～60歲，平均年齡38.67±13.73歲，病程 0.10 ～11.92年，平均病程3.28±3.32年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義，具有可比性。

2.試驗組與對照組有效率比較：治療4周后，評價患者的用藥療效。試驗組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.753，P<0.05)；試驗組總顯效率高于對照組，差異無統計學意義(χ2=2.715，P>0.05),詳見表2。

表2 治療后兩組患者的療效比較[n(%)]

3.試驗組與對照組VAS比較：治療前兩組患者的VAS比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性；治療1周、2周、4周后，兩組患者的VAS均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療1周后，試驗組患者的VAS略低于對照組，差異無統計學意義；治療2周、治療4周后試驗組患者的VAS均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05),詳見表3。

表3 治療前后兩組患者的VAS比較

與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

4.試驗組各證候有效率比較：試驗組患者中瘀血阻絡證17人、陽虛寒濕證6人、痰濁阻絡證8人、氣虛血瘀證9人、肝經濕熱證1人、肝陽上亢證2人，其中肝經濕熱證和肝陽上亢證人數較少，不參與比較。其余4組治療結果如表5所示，比較4組總有效率，差異無統計學意義(χ2=3.538，P=0.21)；比較4組總顯效率，差異有統計學意義(χ2=20.837，P=0.00)，詳見表4。

表4 試驗組各證候組的療效比較[n(%)]

5.試驗組各證候VAS比較：治療前，將試驗組瘀血阻絡證、陽虛寒濕證、痰濁阻絡證和氣虛血瘀證的VAS進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療1周后，瘀血阻絡證和氣虛血瘀證的VAS與治療前比較有所改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療2周后，各證候組VAS與治療前比較均有所改善，差異有統計學意義 (P<0.05)；其中，陽虛寒濕證和痰濁阻絡證VAS與瘀血阻絡證比較有所改善，差異有統計學意義 (P<0.05)；治療4周后，各證候組的VAS與治療前比較均有所改善，差異有統計學意義(P<0.05)；其余3組的VAS高于瘀血阻絡證，差異有統計學意義 (P<0.05)，詳見表5。將各證候組在不同階段的VAS做成折線圖，詳見圖1。

表5 治療前后試驗組各證候的VAS比較

與治療前比較,*P<0.05；與瘀血阻絡證比較,#P<0.05

圖1 治療前后試驗組各證候的VAS

討 論

李祺等[10]研究通過肌內注射神經妥樂平治療帶狀皰疹后遺神經痛30天后，試驗組鎮痛總有效率為88.6%。宋雪等[11]研究通過口服神經妥樂平片聯合舒筋祛痹湯治療腰椎間盤突出癥21天后，試驗組總有效率為88.7%。王元新等[12]研究通過靜脈滴注神經妥樂平聯合葛根素治療頸肩腰腿痛10天后，治療組總有效率達 86.0%。以上均證實了神經妥樂平治療疼痛的有效性，本研究采用神經妥樂平片口服治療慢性疼痛，治療4周后試驗組總有效率為 88.37%，與以往神經妥樂平治療疼痛的研究結果基本一致。觀察頸椎病、腰椎間盤突出癥、帶狀皰疹后遺神經痛、糖尿病周圍神經病變等多種疾病所致的慢性疼痛患者，比較神經妥樂平治療各周的VAS，結果表明，治療1周后，神經妥樂平已表現出一定的鎮痛作用，治療4周后，鎮痛作用明顯。神經妥樂平治療疼痛見效快、周期短、療效顯著，臨床上可大力推廣。

除此之外，首次分析神經妥樂平片對于慢性疼痛中醫證候的療效，結果表明神經妥樂平片對于瘀血阻絡證的療效最好，顯效率為94.12%，遠高于其余證候組的顯效率。從圖1可明顯看出，瘀血阻絡證的鎮痛效果遠勝于其余3組。從中醫來講，慢性疼痛屬于“痹癥”，風寒濕邪侵犯人體筋脈、關節，氣血運行不暢，不通則痛，發為“痹癥”?！端貑枴吩唬骸敖浢}流行不止，環周不休，寒氣入經而稽遲，泣而不行……客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，“熱氣留于小腸，腸中痛。癉熱焦渴，則堅于不得出，故痛而閉不通矣”。不通則痛，故臨床慢性疼痛常表現為瘀血阻絡證，治療以活血化瘀為主。本研究發現，現代慢性疼痛患者中血瘀阻絡證所占比例最高，妥樂平對于瘀血阻絡證的療效最好，與疼痛的中醫病因病機相契合。

現代研究表明，痛覺是由于傷害性信息經初級感覺神經元將信號傳遞到脊髓背角，經加工整合后上傳到脊髓上高級中樞而形成的[13]。其中外周傷害性信息在脊髓中樞的轉導和整合受到脊髓上中樞下行調控抑制系統的調節。神經妥樂平鎮痛作用分為中樞鎮痛和外周鎮痛。研究表明，神經妥樂平通過調節5-羥色胺能系統 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 和去甲腎上腺素能系統(α2受體)激活下行性疼痛抑制系統， 阻止疼痛信號向中樞轉導，啟到中樞鎮痛的作用[14～16]。除此之外，神經妥樂平還可抑制緩激肽的釋放，減輕組織及神經根周圍的水腫，抑制疼痛感覺傳入，發揮外周鎮痛作用[13]。

除鎮痛作用外，神經妥樂平片也具有一定的穩定和保護細胞、修復神經的作用。神經妥樂平片可以促進神經生長因子 (nerve growth factor, NGF) 和成纖維母細胞瘤細胞腦源性神經生長因子 (brain-derived neuotrophyic factor, BDNF) 表達，促進軸突生長，修復神經，對一些大腦功能、器質性疾病有一定的治療作用，如改善睡眠，抗焦慮作用。神經妥樂平通過使與5-HT系統相關的BDNF的誘導正?；瘉砀纳坡蕴弁椿颊叩囊钟簟⒔箲]狀態[17～19]。

本研究歸納總結了神經妥樂平的最佳適應證候，將“西藥中藥化”，使其在臨床應用時增加了中醫適應證的限制，辨證應用后不再廣泛應用于慢性疼痛，而是僅用于最佳適應證候，臨床療效顯著提高，同時也可有效避免因個體差異導致的藥物不良反應。西藥辨證應用后，藥物的使用同時符合西醫、中藥理論，是中西醫的有機結合。

綜上所述，神經妥樂平片治療慢性疼痛療效顯著，對其不同中醫證候均有療效，其中治療瘀血阻絡證的療效最好，臨床上治療慢性疼痛時應辨證用藥，用神經妥樂平治療疼痛的瘀血阻絡證，則療效更佳。