巨細胞膠質母細胞瘤5例臨床病理學分析

王玨 吳景 何杰

[摘要] 目的 探討巨細胞膠質母細胞瘤（Giant cell glioblastoma，GCG）的臨床病理學特征、免疫表型和鑒別診斷。 方法 回顧性分析安徽省腫瘤醫院、安徽省立醫院南區病理科2013年6月～2018年5月的住院手術病例5例GCG的臨床資料、病理學形態和免疫組織化學標記結果。 結果 5例患者中2例男性，3例女性。年齡11～61歲，平均49歲。發生于頂葉3例，發生于顳葉1例，發生于枕部1例。腫塊直徑3.0～8.0 cm，平均5.8 cm。組織學特征為瘤細胞多形性，以巨怪形瘤巨細胞為主，病理性核分裂像和壞死多見，網狀纖維沿血管周圍分布。瘤細胞GFAP表達差異較大，彌漫表達Vimentin，Ki-67約為20%～35%。 結論 GCG是一種罕見的具有特殊臨床病理特征、預后差的中樞神經系統腫瘤。病理組織學上需與伴有間變特征的多形性黃色瘤型星形細胞瘤、膠質肉瘤等鑒別。

[關鍵詞] 膠質母細胞瘤;巨細胞型;臨床病理學;免疫表型

[中圖分類號] R739.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）12-0150-04

[Abstract] Objective To investigate clinicopathological characteristics， immunophenotype and differential diagnosis of giant cell glioblastoma（GCG）. Methods The clinical data， pathological morphology， and immunohistochemical results of 5 cases of hospitalized patients with GCG in the Department of Pathology， Anhui Provincial Cancer Hospital and Anhui Provincial Hospital from June 2013 to May 2018 were retrospectively analyzed. Results 2 of the 5 patients were male and 3 were female. They were aged 11 to 61 years， with an average of 49 years. 3 cases occurred in the parietal lobe， 1 in the temporal lobe， and 1 in the occipital region. Mass diameters ranged from 3.0 cm to 8.0 cm， with an average of 5.8 cm. ?Histological features were tumor cell pleomorphism， which is dominated by giant monstrous tumor giant cells. Pathological mitotic figures and necrosis were common， and reticular fibers were distributed around blood vessels. The expression of glial fibrillary acidic protein（GFAP） was significantly different in tumor cells. The diffuse expression of Vimentin， and Ki-67 was about 20% to 35%. Conclusion GCG is a rare central nervous system tumor with special clinicopathological characteristics and poor prognosis. Histopathologically needs to be distinguished from pleomorphic xanthocytoma astrocytoma and gliosarcoma with anaplastic features.

[Key words] Glioblastoma; Giant cell type; Clinicopathology; Immunophenotype

巨細胞膠質母細胞瘤（Giant cell glioblastoma，GCG）是一種臨床較為罕見的中樞神經系統腫瘤，屬于WHO Ⅳ級的惡性腫瘤，其不足膠質母細胞瘤的1%[1]。鏡下以巨怪形巨細胞占優勢為病理學形態特征。國內報道較少見，本文收集報道5例GCG，通過分析GCG的臨床病理特征及免疫組化表型，討論其鑒別診斷，以提高對該瘤的認識，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

5例均為安徽省腫瘤醫院、安徽省立醫院南區病理科2013年6月～2018年5月的住院手術病例。

1.2 方法

10%中性福爾馬林固定5例病理標本，經常規組織脫水及石蠟包埋、常規HE染色和免疫組化標記，采用Ventana Bench Maker XT 全自動免疫組化儀進行染色。所用抗體分別為波形蛋白（Vimentin）、膠質纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）、P53蛋白（Protein 53，P53）、分化抗原決定簇-34（Clusters of differentiation-34，CD34）、表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）、廣譜細胞角蛋白（Pan cytokeratin，CK-pan）、上皮膜抗原（Epithelial membrane antigen，EMA）、Ki-67，所有抗體均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。所有標記均設陰性和陽性對照。

2 結果

2.1 臨床基本資料

5例患者中2例男性，3例女性。年齡11～61歲，平均49歲。發生于頂葉3例，占總數的60%;發生于顳葉1例，占總數的20%;發生于枕部1例，占總數的20%。臨床上均表現為逐漸增大的腫塊，腫塊直徑3.0～8.0 cm，平均5.8 cm。見表1。

2.2 影像學資料

5例中2例病灶MRI表現為長T1長T2，為主不均勻信號，增強后呈明顯“花環樣”強化;但其余3例影像表現缺乏特異性。見圖1。

2.3 病理特點

鏡下見腫瘤細胞的異型性顯著，見多量巨怪形的多核巨細胞（封三圖2A～2B）及一些小的“紡錘”狀合體細胞;網染可顯示腫瘤組織網狀纖維豐富（封三圖2K），奇異的巨細胞胞漿豐富且體積巨大，單核或者多核，多核者最多可達20余個核，核染色質深，大小形態不一，呈角狀，核仁明顯，胞質內包涵體可見（封三圖2C），病理性核分裂象易見，除巨細胞外尚見小圓形和梭形瘤細胞（封三圖2D）。部分病例可以見到假“柵狀”狀的壞死（封三圖2E～2F）及大片缺血性的壞死（封三圖2G），血管周圍淋巴細胞“袖套”樣結構浸潤有時可見（封三圖2J），瘤內可見灶性的小血管增生，但血管內皮細胞增生并不明顯（封三圖2H），可見腫瘤細胞圍繞血管分布（封三2I）有時形成不典型的假菊形團狀結構。

2.4 免疫組織化學

免疫組化標記所有病例均陽性表達 Vimentin、GFAP、EGFR和p53，Vimentin均彌漫性表達，GFAP表達差異較大，所有病例CD34、CK-pan、EMA均陰性，Ki-67增殖指數較高，約20%～35%。見封三圖3。

3 討論

GCG為膠質母細胞瘤的亞型，1914年Schmincke等[2]首先報道，提出神經節膠質瘤這個命名，因為常有豐富的網狀基質，曾被稱巨怪細胞肉瘤，后因其瘤細胞表達GFAP而提示腫瘤細胞的本質為星形細胞分化，在新的WHO分類中采用巨細胞型膠質母細胞瘤這一名稱。

GCG女性較多見，男女之比為1：1.6[3]。發病年齡跨度大，平均42歲，雖然GCG兒童可發病，但更易發生于中老年人，本文5例患者，平均年齡49歲，除1例為11歲兒童外，其余4例均為老年患者。GCG好發部位在大腦半球皮質下的白質，其中顳、頂葉皮質最為多見，本文5例中3例發生于頂葉，1例于顳葉，部分病例的病灶也可累及基底核與對側的大腦半球。臨床上患者常表現為非特異性的神經功能障礙癥狀，如頭痛、嘔吐、癲癇、視力或聽力的減退以及偏癱等癥狀，還有性格改變等，最為危險的癥狀是顱內壓迅速增高，常常病史短（常<3個月），本文5例以頭暈、頭痛表現為主，病史均<2個月。

GCG的MRI表現常缺乏特異性，術前正確的影像學診斷較困難，最為典型的MRI表現為長T1及長T2為主的不均一信號，增強以后在GCG病灶的周邊會呈現出環狀的強化影，而中央部分則會呈現出低密度的壞死區域，腫瘤可見清楚邊界的原因可能為瘤組織明顯增生的間質[4]，也是因此，有時GCG影像會誤診為腦外腫瘤或靠近腦表的低級別膠質瘤。但其實多數的GCG影像學表現缺乏特異性，很難與其他類型膠質母細胞瘤相鑒別。

GCG瘤細胞鏡下組織形態差異較大，最為常見的是體積巨大且形態怪異的巨細胞，其次為小圓形瘤細胞及梭形瘤細胞，可伴有其它種形態的膠質瘤成分及間質成分，其中非退變瘤巨細胞>50%。大多數瘤細胞的胞漿較豐富，嗜伊紅，細胞核合體狀，核膜、核仁清晰，核內假包涵體可見，核分裂像易見。腫瘤間質見增生顯著的血管，但沒有明顯的血管內皮細胞增生，一些不典型的假菊形團通常是由瘤細胞圍繞血管而形成，瘤內常見缺血性及假柵欄狀壞死。網狀纖維染色顯示網狀纖維豐富，多沿著血管分布。瘤細胞間可見多少不等的淋巴細胞浸潤，有文獻報道淋巴細胞的浸潤可能與預后有相關性。

免疫組織化學標記物GFAP在GCG中表達差異較大，多數病例陽性細胞灶性分布，Fletcher CDM[5]報道腫瘤分化越低，陽性細胞越少。約80%的GCG病例存在p53基因突變，可見胞核內p53蛋白聚集[6]。GCG中核分裂像多見，細胞增殖活性較高，GCG中Ki-67的表達指數為10%～30%，腫瘤不同區域的Ki-67指數不一致，高的Ki-67表達指數常集中于腫瘤組織內小瘤細胞及一些未分化梭形瘤細胞區域，相反的，大且肥胖的瘤細胞區域Ki-67增殖指數則相對比較低。表達CD34的瘤細胞較為罕見，有文獻表示，如若腫瘤的分化越好，則CD34表達區域會越多[7]。

分子遺傳學顯示，GCG是罕見的膠質母細胞瘤異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型，均不存在IDH1和IDH2的突變[6]，提示GCG可能為原發性膠質母細胞瘤的組織學亞型。50%的GCG病例存在10q雜合性缺失，42%的GCG病例存在19q雜合性缺失，EGFR基因擴增罕見，在19%的GCG中檢測到α-地中海貧血/精神發育遲滯綜合征X染色體相關基因（A lpha thalassemia mental retardation syndrome X，ATRX）丟失，這些和以前的研究結果表明[6]，GCG位于原發性和繼發性膠質母細胞瘤之間的雜交位置。

GCG有復雜的組織學形態，因此診斷時需與幾種腫瘤鑒別：（1）多形性黃色星形細胞瘤（Pleomorphic xanthoastrocytoma，PXA），兩者都是較罕見的星形膠質細胞瘤。雖然具有一定的組織學和免疫組化特征，均由混雜著瘤巨細胞的梭形細胞組成，均表達GFAP，但臨床表現及預后不同，PXA常發生于兒童和青少年，好發較淺表部位，多為緊貼腦膜及大腦表面，一般腫塊周圍無水腫。PXA鏡下可見泡沫樣瘤細胞，核分裂象無或少，缺乏壞死，Ki-67增殖指數較低，大部分病例預后相對較好。但是仍然有少數病例是難以鑒別兩者的，因為它們的組織形態學特征和免疫表型可能不符合典型的GCG和PXA。間變型的PXA形態學常為巨怪瘤細胞和高密度的梭形細胞混雜[8]，Kleihue P等[3]認為這一特征可用于在鑒別困難時識別PXA。另外Martinez H等[9]的研究發現，間變型的PXA中神經絲蛋白（Neurofilament protein，NFP）、突觸素（Synaptophysin，Syn）、神經元特異核蛋白（Neuronal nuclei，NeuN）的表達可能更廣泛。在遺傳學研究中，GCG會出現p53突變（75%～90%）及10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物（Phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）的突變（33%），而PXA的p53突變率只有5%左右[10]，PXA重要遺傳學特征為9q的雜合性缺失。還有文獻報道[11]，O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶（O6-methylguanine-DNA-methyltransferase，MGMT）啟動子甲基化的研究，特別是鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因V600E突變，代表了在分子基礎上維持GCG與PXA分化的可靠工具，研究表明，在50%的PXA中檢測到BRAF的V600E突變，而在任何GCG中都沒有檢測到。（2）膠質肉瘤具有膠質及間葉組織雙向分化，與GCG都屬于膠質母細胞瘤的一種亞型，約占膠質母細胞瘤的2%。其中的膠質成分往往來自星形細胞瘤或間變型星形細胞瘤，大多數為膠質母細胞瘤，偶爾也可是室管膜瘤或少突膠質細胞瘤，膠質成分也可出現上皮樣分化。肉瘤區域通常為梭形細胞密集束狀排列，組織形態學似纖維肉瘤，偶爾肉瘤的多形性顯著。肉瘤成分也可以出現多向分化，如血管肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤等[12]。膠質肉瘤的診斷必須為膠質母細胞瘤組織中出現了腫瘤性的間葉組織成分及網狀纖維，膠質瘤成分中免疫標記GFAP陽性非常重要[13]。（3）多形性膠質母細胞瘤，腫瘤細胞多形性明顯，組織結構變異大，可見凝固性壞死灶，且周圍排列典型的“柵欄狀”腫瘤細胞，預后較差。（4）軟組織肉瘤。因GCG腫瘤細胞異型性較大，依據瘤細胞免疫組化的表型可與一些軟組織肉瘤相鑒別，如纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤等。（5）惡性神經節細胞膠質瘤。因該瘤的膠質成分中可出現數量不等的瘤巨細胞，因此需與GCG鑒別，但惡性神經節細胞膠質瘤顯示NF和NSE陽性，GCG瘤細胞GFAP陽性，故免疫標記可以鑒別。

GCG雖屬于WHO Ⅳ級的惡性腫瘤，但臨床預后可能較普通的膠質母細胞瘤稍好，原因可能是其境界相對清楚、浸潤性稍低[14]。Kozak R等[14]曾對16 430例膠質母細胞瘤患者的研究統計顯示，GCG中位生存期（11個月）比一般的膠質母細胞瘤中位生存期（8個月）長，其中5年生存率與一般的膠質母細胞瘤生存率分別為10%、3.4%。

GCG的治療目前仍然為臨床手術最大限度切除瘤體，術后盡早聯合放化療，總的治療原則為采取綜合治療措施，可能提高生存率[16]。已經有研究證實，對于放療聯合替莫唑胺治療可延長患者生存期[17]，另外也需進一步對GCG的分子遺傳學進行深入研究，為該瘤的診斷及治療尋找新的思路。

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（收稿日期：2020-02-21）