氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的制備

劉秀敏

【摘 要】目的：優化氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的處方及制備工藝。方法：通過單因素考察了填充劑的選擇、粘合劑的用量、崩解劑的用量、潤滑劑的用量進行考察，確定了最終處方，并測定了原研制劑和自制制劑在四種溶出介質中的溶出曲線。最終確定了處方為：氯沙坦鉀50 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，預交化淀粉75mg，微晶纖維素25mg，PVPP10mg，硬脂酸鎂1mg，采用3%濃度的HPMC為粘合劑制粒后進行壓片而成。結論：通過該方法制備的制劑工藝穩定，制得的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片與市售制劑溶出行為相似，穩定性好。

【關鍵詞】氯沙坦鉀;氫氯噻嗪;高血壓

高血壓是一種不僅以動脈壓升高為特征，而且伴有心臟、血管、腦和腎臟等器官功能性或器質性改變的全身性疾病。高血壓主要的發病機制是由于各種原因引起交感腎上腺能系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能亢進，導致體內小動脈強烈收縮，并且水鈉潴留，從而引起高血壓病 [1]。高血壓屬于全身性慢性疾病，長時間高血壓可損及心、腦、腎等重要靶器官，甚至引起高血壓并發癥，控制高血壓的主要手段是舒張全身小動脈及排除體內過多的水分。

高血壓患者中，有相當一部分人單用一種降壓藥達不到降壓的效果，需要用兩種或兩種以上的降壓藥才能使血壓正常。因此，臨床上常聯合應用幾種降壓藥物治療，藥物的協同作用可使療效提高，幾種藥物共同作用，可減少各藥的劑量，減少每種藥物的副作用，使血壓下降的平穩，提高病人的依從性 [2]。本研究氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑就是由氯沙坦鉀與氫氯噻嗪組成的復方降壓制劑。氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，由杭州默沙東制藥有限公司生產，商品名"海捷亞"。本藥是第一個血管緊張素II受體（AT1）拮抗劑和利尿劑的復方制劑。適用于聯合用藥治療高血壓的患者。本品為黃色橢圓形薄膜包衣片，除去包衣后顯白色。

目前國內的片劑生產工藝主要采用濕法制粒，較少采用粉末直接壓片等其他工藝。濕法制粒制備工藝成熟，流動性好，裝量差異限度小，因此本試驗優選濕法制粒壓片工藝。濕法制粒（wet granulation）是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體粘合劑，從而制備顆粒的方法。該方法主要靠粘合劑的作用使粉末粒子間產生結合力。由于濕法制粒的顆粒具有外形美觀、流動性好、耐磨性較強、壓縮成形性好等優點，在醫藥工業中應用最廣泛[3]。

1 儀器與試藥

1.1儀器

TDP單沖壓片機（上海天祥·健臺制藥機械有限公司）;ZPS-D8旋轉式壓片機（上海天九機械制造廠）;BY300A小型包衣鍋（上海黃海藥檢儀器廠）;ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津市天大天發科技有限公司）;片劑硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）;微量分析天平（北京賽多利斯儀器系統有限公司）;DHG-9140A型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海益恒實驗儀器有限公司）;KQ5200超聲波清洗器（昆山市超聲波儀器有限公司）;LC-2010C高效液相色譜儀（日本島津公司）;PHS-3C精密酸度劑（北京賽多利斯儀器系統有限公司）

1.2 藥品和試劑

氯沙坦鉀原料藥（浙江天宇藥業有限公司，批號20100501）;氫氯噻嗪原料藥（常州制藥廠有限公司，批號20100102）;氯沙坦鉀氫氯噻嗪市售制劑（杭州默沙東制藥有限公司）;微晶纖維素（MCC，1：湖州食品化工聯合公司;2：營口第二制藥廠;3：PH 101，德國JRS公司;4：PH102，德國JRS公司）;預膠化淀粉（山東聊城安信藥用輔料有限公司）;乳糖（Cellactose 80）（德國美劑樂公司）;低取代羥丙基纖維素（湖州展望藥業有限公司）;硬脂酸鎂（上海運宏輔料有限公司）;歐巴代（上?？房蛋录夹g有限公司）

2 方法與結果

2.1 溶出度測定方法

取氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，按照中國藥典2015年版二部附錄XC溶出度測定法第一法（籃法）的規定進行試驗。將片劑置于籃法中，以900ml經脫氣的蒸餾水為溶出介質，轉速為100rpm，溫度為（37±0.5）℃，分別于10，20，30，45，60 min取液5ml，同時補充等量同溫新鮮介質，濾過，棄去初濾液，取續濾液，照含量測定方法分別測定氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的含量并計算累積溶出百分率。

2.2制備工藝

通過輔料相容性試驗，證實了上述輔料對主藥沒有影響。由于處方中氯沙坦鉀的含量較大而且靜電吸附現象嚴重，流動性差，因此要通過制粒來改善其流動性。

將原料藥于60℃干燥2h后分別過100目篩備用，按照處方量稱取氯沙坦鉀、氫氯噻嗪和除潤滑劑以外的其它輔料，按等量遞增法混合，并過60目篩混合均勻，加入粘合劑制“軟材”，過20目篩制粒，于60℃烘2h，18目篩整粒。加入潤滑劑，混合均勻后壓制片芯，片芯硬度在6-8kg/cm2左右。將適量歐巴代溶于溶劑中，配制成一定濃度的混懸液，即得。將片芯放入包衣鍋中預熱15min后開始包衣，包衣鍋轉速10rpm，包衣液噴速約4.5rpm，包衣溫度37℃，至包衣膜增重達到要求后停止包衣，將包衣片于40℃干燥15min以除去殘余水分，即得。

2.2.1 填充劑的選擇

本品每片含氯沙坦鉀50 mg和氫氯噻嗪12.5 mg，故處方中需加入適量填充劑，選擇常用的微晶纖維素、預膠化淀粉作為填充劑，以外觀、重量差異、硬度、崩解時限為主要考察指標進行處方篩選。處方1：氯沙坦鉀50 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，預交化淀粉100mg，PVPP 5mg，硬脂酸鎂0.5mg，采用2%濃度的HPMC為粘合劑制粒;處方2：氯沙坦鉀50 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，微晶纖維素100mg，PVPP 5mg，硬脂酸鎂0.5mg，采用2%濃度的HPMC為粘合劑制粒;處方3：氯沙坦鉀50 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，預交化淀粉75mg，微晶纖維素25mg，PVPP 5mg，硬脂酸鎂0.5mg，采用2%濃度的HPMC為粘合劑制粒。由結果可知，處方1顆粒的可壓性較差，片面外觀不光滑，處方2粉末的可壓性較好，但是流動性較差，處方3顆粒的流動性和可壓性均有改善，因此選擇處方3作為片劑的填充劑。

2.3.2粘合劑濃度的選擇

分別選用不同濃度的羥丙甲基纖維素（HPMC）為粘合劑，考察粘合劑濃度對藥物溶出的影響。處方4：氯沙坦鉀50 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，預交化淀粉75mg，微晶纖維素25mg，PVPP 5mg，硬脂酸鎂0.5mg，采用3%濃度的HPMC為粘合劑制粒。處方5：氯沙坦鉀50 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，預交化淀粉75mg，微晶纖維素25mg，PVPP 5mg，硬脂酸鎂0.5mg，采用5%濃度的HPMC為粘合劑制粒由結果可知，處方4制備的顆粒適中，處方5制備的顆粒較硬，因此確定粘合劑的濃度為3%，但是處方4和處方5片劑的溶出度均較慢。

2.3.2崩解劑種類的選擇

分別選用不同用量的交聯聚維酮（PVPP）為崩解劑，考察崩解劑用量對藥物溶出的影響。處方6：氯沙坦鉀50 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，預交化淀粉75mg，微晶纖維素25mg，PVPP10mg，硬脂酸鎂0.5mg;處方7：氯沙坦鉀50 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，預交化淀粉75mg，微晶纖維素25mg，PVPP 15mg，硬脂酸鎂0.5mg。由結果可知，處方3的溶出度較市售制劑慢，處方6和處方7的溶出度與市售制劑一致，因此確定PVPP的用量為10mg/片，但是處方6和處方7片劑的表面不光滑。

2.3.3潤滑劑用量的選擇

分別選用不同用量的硬脂酸鎂為潤滑劑，考察潤滑劑用量對藥物溶出的影響。處方8：氯沙坦鉀50 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，預交化淀粉75mg，微晶纖維素25mg，PVPP10mg，硬脂酸鎂1mg;處方9：氯沙坦鉀50 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，預交化淀粉75mg，微晶纖維素25mg，PVPP 15mg，硬脂酸鎂1.5mg。由結果可知，處方8和處方9均未出現粘沖現象，但是處方9的的溶出度較市售制劑慢，處方8的溶出度與市售制劑基本一致，因此確定硬脂酸鎂的用量為1mg/片。

2.3自制制劑與參比制劑相似因子的比較

根據2.1項下溶出度測定方法，分別測定原研制劑和自制制劑中氯沙坦鉀氫氯噻嗪在不同pH介質中的溶出曲線。通過自制制劑和原研制劑在四種不同溶出介質中溶出曲線比較，四種介質的相似因子均大于50%，故認為自制制品和上市樣品的溶出行為相似。

3 結論

我們參照氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的原研制劑，分別考察了不同處方，最終確定了片芯中填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑的種類和用量，并通過測定自制制劑與原研制劑在四種溶出介質中的溶出曲線，確定了最佳處方為氯沙坦鉀50 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，預交化淀粉75mg，微晶纖維素25mg，PVPP10mg，硬脂酸鎂1mg，采用3%濃度的HPMC為粘合劑制粒后進行壓片而成。通過本方法制備的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的溶出曲線與參比制劑的溶出曲線一致，而且片劑的穩定性較好。

參考文獻

[1] 王小樹。一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片及其制備方法。2010，CN101327195 A.

[2] 一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪組合物及其制備方法。2010， CN101632678A.

[3] 李紅彥，楊曉瑛，朱寶余，劉萍。高效液相外標法測定人血漿中纈沙坦、氫氯噻嗪濃度。中國醫藥指南[J]。2012，10（5）：76-78。